Autor: Victoria

Me llamo Mª Victoria Hurtado de Mendoza Acosta, soy Embrióloga Clínica Senior acreditada por ESHRE y ASEBIR, con más de 30 años de experiencia en el mundo de la Reproducción Asistida Humana. He trabajado en la empresa privada y hospital público. Me declaro apasionada de mi profesión, miembro activo de la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR). Autora y coautora de publicaciones y artículos de libros, Ponente en Congresos nacionales y extranjeros. Profesora de Master en las Univ. de Murcia, Castellón y TECH Univ. Tecnológica, comprometida con la docencia y la divulgación. Además, soy madre de dos mujeres hechas y derechas y mamá adoptiva de una gata y un perro...lo confieso, mi otra pasión son los animales (cofundadora de la Asociación Protectora de Animales ARGOS, www.argos-sevilla.org) Me gustaría ayudar a comprender mejor el mundo de la reproducción asistida, que con frecuencia es duro y complejo. Si te puedo ayudar a aclarar tus ideas o dudas, escribirme a victoriainvitro@gmail.com. ¡Te leo atentamente!

¿La fertilidad masculina se ve afectada por la infección del virus SAR-CoV-2 y/o la vacuna COVID-19?

Precisamente en esta semana se cumplen tres años desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró el estado de emergencia sanitaria de alcance internacional frente al SARS-CoV-2 (COVID-19) y hoy en día la sigue manteniendo, porque sigue siendo «una enfermedad infecciosa peligrosa» que puede causar daños considerables a la salud de las personas y a los sistemas de sanidad de los países. Aunque se encuentra en un periodo de transición camino de la normalización.

Esta pandemia ha afectado y modificado nuestras vidas en muchos sentidos, tanto de salud, corporal y mental, como nuestras relaciones sociales. En una entrada anterior, ya abordamos cómo el COVID-19 podía afectar la fertilidad masculina y, en esta entrada, vamos a tratar sobre los avances realizados para contestar a la pregunta que da pie a esta entrada.

De forma muy resumida recordemos que la infertilidad masculina puede ser ocasionada por tres alteraciones básicas a nivel:

Testicular: con la producción anormal de espermatozoides (defectos en el proceso de espermatogénesis)
Eyaculado: donde se van a encontrar parámetros espermáticos defectuosos (concentración, movilidad y morfología)
Hormonal: donde las alteraciones en los niveles de las diversas hormonas implicadas (Testosterona, LH, FSH) van a influir en los diversos procesos

Estas alteraciones pueden ser originadas por diversos factores que producen efectos negativos sobre el potencial reproductivo masculino (enfermedades sistemáticas, genética, infecciones, factores psicológicos, estilo de vida y hábitos no saludables, medicamentos, parámetros ocupacionales, etc.)

La infección por SAR-COV-2 (COVID-19) se conoce que tiene un impacto negativo importante en la salud de los hombres, curiosamente existe un mayor riesgo de padecer la enfermedad y la tasa de mortalidad son mayores que en las mujeres, debido a una combinación de características biológicas, genéticas, la coexistencia de dos o más enfermedades en un mismo individuo, generalmente relacionadas (comorbilidad), perfil hormonal y estilo de vida.

Según diversos trabajos científicos, hay tres mecanismos que pueden ser responsables de los efectos negativos de COVID-19 en el sistema reproductor masculino, estos efectos indirectos son:

A.- La fiebre, temperatura elevada (>38ºC), es un signo importante de infección que puede influir sobre el sistema reproductor masculino y la calidad espermática. Alrededor de 4 -11 semanas después de la fiebre, la calidad de los espermatozoides esta disminuida y aumenta el número de espermatozoides deteriorados en el líquido seminal. Esto es debido a tres efectos de la fiebre:

1.- En los testículos, la fiebre es un factor que altera el desarrollo de las líneas celulares germinales (línea celular de espermatogonia).

2.- Puede afectar a otras células en el testículo y los túbulos seminíferos (células de Sertoli y Leydig) y, en consecuencia, crear defectos en las funciones exocrinas y endocrinas, afectando el nivel de las hormonas sexuales

3.- La disminución de la secreción de las glándulas accesorias compromete la viabilidad (estrés oxidativo) y calidad de los espermatozoides (fragmentación de ADN).

B.– La inflamación, debido a la infección que provoca el COVID-19 (Orquitis, Vesiculitis seminal y Prostatitis) ocasiona una sobreproducción de marcadores seminales de inflamación. Las citoquinas son un elemento clave para definir el grado de inflamación y su desregulación (tormenta de citoquinas) debido a infecciones, puede poner en riesgo la fertilidad del paciente. Se han señalado que algunas de ellas pueden alterar el medioambiente de los túbulos seminíferos, alterando la unión de las células de Sertoli, por ejemplo, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-17a (IL17a), afectando la permeabilidad de la barrera sangre-testículo e induciendo estrés oxidativo y apoptosis de células germinales. La IL-6 también podría afectar la función de las células de Leydig, produciendo el aumento de los niveles de LH y la disminución de las relaciones T / LH y FSH / LH. Este desequilibrio hormonal va a ejercer un daño directo alterando la espermatogénesis, la movilidad y vitalidad espermática, ocasionando oligospermia o azoospermia, así como alterando la composición de los fluidos seminales. También es posible que las citoquinas y quimiocinas alteradas desencadenen una reacción autoinmune con consecuencias en el tejido testicular, sobre la calidad espermática, limitando su capacidad fecundante. Todas estas alteraciones tienen un carácter transitorio.

C.- Los medicamentos, en la tabla I, basada en el trabajo de Palloti et al., 2022 se resumen los efectos conocidos de los medicamentos contra el SARS-CoV-2 en la salud reproductiva masculina. Pero hay que recordar que, la mayoría de las evidencias se derivan del uso de estos medicamentos en otras patologías.

Vacunación COVID-19

Es necesario filtrar las noticias que se publican alertando sobre el efecto negativo de las vacunas, de hecho, ya el Dr. Yosu Franco Iriarte nos comentó, en la entrada sobre este tema, al respecto: «Esto probablemente haya hecho que personas que querían vacunarse se hayan planteado seriamente el no vacunarse. Rotundamente se debe contestar a esta afirmación que la vacunación NO PRODUCE INFERTILIDAD. Esta afirmación es corroborada por varios estudios donde se han estudiado en varones sanos los parámetros seminales antes y después de suministrar dos tipos de vacunas Pfizer y Moderna y observar que los parámetros seminales no han cambiado siendo igual antes y después de la vacunación. Es por ello que MEJOR VACUNARSE QUE INFECTARSE«

A pesar de todo, a día de hoy todavía hay muchas personas en edad reproductiva reacias a la vacunación COVID-19, para su tranquilidad comentar que los estudios de revisión y meta-análisis publicados, coinciden es que no hay efectos nocivos sobre la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Es más, tiene un efecto de protección de la salud reproductiva frente a la infección.

Actitud ante el COVID-19 y la fertilidad masculina

Aunque a pesa de todos los trabajos publicados sobre el COVID-19, no son concluyentes o con una gran evidencia, los diversos trabajos de revisión apuntan las siguientes líneas a seguir a fin de preservar la fertilidad masculina.

Se debe prestar más atención al efecto de la infección por COVID-19 en el sistema reproductor masculino. Es recomendable hacer evaluación andrológica detallada de los pacientes que han pasado el COVID-19 a largo plazo, especialmente en aquellos que presenta comorbilidad.
Los especialistas han de proporcionar información y tranquilidad a la población sobre la seguridad de las vacunas. Además, es una forma importante de prevenir los efectos negativos de COVID-19 sobre la función reproductiva masculina.
La infección COVID-19 se ha demostrado que tiene un impacto en la infertilidad masculina, por lo cual se sugiere que los hombres con deseo reproductivo, consideren preservar su fertilidad mediante la criopreservación de sus espermatozoides.

El control y la gestión de calidad en los laboratorios de Reproducción Humana Asistida.

Intentando acercar a los pacientes, y público general, al mundo de la reproducción asistida, creo interesante abordar un aspecto menos conocido pero fundamental en el desarrollo de nuestra actividad, como es el control y la gestión de la calidad en los laboratorios de Reproducción Humana Asistida.

Para tratar este tema contamos con la participación de Carla Olmedo Illueca, Doctora por la Universidad Miguel Hernández de Elche, Embrióloga Senior en el Hospital General Universitario de Valencia. Y miembro muy activo en la Comisión Permanente del Grupo de Interés de Calidad de ASEBIR (Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción). Es un placer poder contar con su colaboración, su buena disposición y generosidad.

«Los profesionales que nos dedicamos a la embriología nos damos cuenta de que, con el paso de los años, nuestros pacientes están cada vez más informados sobre los procedimientos que tienen lugar en el laboratorio de FIV. La disponibilidad de información a través de internet y la labor de divulgación a través de blogs y RRSS hace que cuando acuden a un centro se dirijan a nosotros con mayor conocimiento. Sin embargo, una parte menos conocida de nuestra labor como embriólogos y de suma importancia es el control y la gestión de la calidad.

¿Qué son los sistemas de control y gestión de la calidad?

Los sistemas de gestión de calidad según la Organización Mundial de la Salud (OMS) son “las actividades coordinadas para dirigir y controlar una organización respecto a la calidad. Abarca todos los aspectos del funcionamiento del laboratorio, incluida su estructura organizativa y los procesos y procedimientos, para garantizar la calidad”.

Su implementación ayuda a cumplir con estándares mínimos de calidad en el laboratorio y velan por la seguridad de todos los procedimientos que realizamos. Las clínicas de reproducción asistida de España son de las más avanzadas a nivel mundial y en su mayoría disponen de sistemas de control y gestión de calidad. Estos sistemas suponen un beneficio para pacientes porque generan confianza en los resultados que se ofrecen y satisfacen sus necesidades y expectativas. Además, permiten cumplir con estándares médicos, científicos, legales y éticos.

¿Realizan las clínicas de reproducción asistida auditorías o inspecciones sanitarias?

La inspección y la auditoría son herramientas observacionales que realizan un seguimiento de las prácticas y verifican los datos. Ambas son imprescindibles para gestionar y mantener los estándares de seguridad en un centro. En las clínicas de reproducción humana asistida se auditan Normas como la ISO 9001 (Organización internacional de Normalización) o UNE179007-2013 (Una Norma Española) ambas de carácter voluntario. Esta última es específica para laboratorios de FIV y certifica de forma oficial los niveles de excelencia del centro. Además, las clínicas de reproducción asistida, como cualquier otro establecimiento sanitario, se someten de forma obligatoria a inspecciones de sanidad por parte de organismos oficiales en las que se verifican de forma visual tanto instalaciones como tratamiento de datos clínicos. En caso de encontrarse cualquier anomalía el centro tendrá que subsanar las deficiencias lo antes posible.

¿Cómo valoran las clínicas si sus tasas de éxito son las adecuadas?

Las clínicas disponen de gran cantidad de datos sobre todos los tratamientos que realizan y que convierten en indicadores de calidad. Comparando estos indicadores con los valores de referencia que proponen las sociedades científicas podremos detectar y corregir cualquier posible desviación que surja y garantizar que trabajamos de forma adecuada. Estos valores de referencia se elaboran a partir de la evidencia científica y en el caso de los indicadores de ASEBIR (Asociación Española de Biología de la Reproducción) con ayuda también de los datos que se recogen para el Ministerio de Sanidad. Todas las clínicas de reproducción de forma anual y obligatoria envían sus datos a través del registro de actividad de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF). Estos datos una vez analizados están disponibles tanto para pacientes como para profesionales que quieran consultarlos.

Recursos para los sistemas de gestión y control de la calidad.

Para poder alcanzar los estándares de calidad es recomendable utilizar los recursos que ofrecen las distintas sociedades a través de sus publicaciones científicas y guías de buenas prácticas basadas en la evidencia. En el ámbito de la reproducción humana asistida estas asociaciones son ASEBIR, la SEF o a nivel internacional la ESHRE o ASRM. En ellas existen grupos de interés o de trabajo formados por embriólogos que trabajan de forma desinteresada con el objetivo de recoger todas estas recomendaciones médicas, científicas y legales.

Desde el Grupo de Interés de Calidad de ASEBIR hemos elaborado recientemente una guía de recomendaciones para el laboratorio de reproducción humana asistida. Esta guía destinada a profesionales trata de los Recursos Humanos, el recurso más importante de una clínica, para que sean adecuados tanto a nivel cualitativo como cuantitativo. Los Recursos Físicos y mínimos con los que debería contar cualquier centro de reproducción y la gestión de la calidad.

Cuando hablamos de Recursos Físicos el diseño de las clínicas es importante. Tiene que facilitar que las condiciones ambientales en el laboratorio permitan la manipulación de los gametos de forma apropiada y segura. Esto se consigue:

Vigilando parámetros como la temperatura ambiente, la calidad del aire y otros detalles que, a priori, pueden parecer poco importantes como la vestimenta del personal, la ubicación del laboratorio o los quirófanos dentro de la propia clínica.

Realizando una evaluación de riesgos como parte de la gestión de la calidad.

Poniendo todas las medidas posibles a nuestro alcance que eviten la pérdida de la trazabilidad en los procesos. Tenemos que ser capaces de asegurar la identidad y la ubicación del material reproductivo de los pacientes de principio a fin. Lo conseguiremos tanto realizando una buena planificación de los recursos humanos en el laboratorio como incorporando dispositivos electrónicos de trazabilidad que nos ayuden en esta tarea.

Realizando un mantenimiento tanto correctivo como preventivo de los equipos que utilizamos a diario. Algunos de ellos son críticos porque permiten la supervivencia de los embriones en sus primeros días de desarrollo. Por este motivo muchos de ellos están monitorizados mediante sistemas de alarma que avisarán al personal de forma inmediata en caso de fallo.

¿Se somete a controles de calidad el personal del laboratorio?

La selección del mejor embrión para transferir a los pacientes no deja de ser algo imprecisa y que tradicionalmente se ha basado en evaluar la morfología del embrión. Los embriólogos utilizamos criterios de clasificación embrionaria propuestos por las sociedades científicas basados en la morfología y en el seguimiento del desarrollo de los embriones. Aunque desde hace años se están trabajando en herramientas de mejora y ayuda en esta selección, una parte del control de calidad consiste en estandarizar en la medida de lo posible la evaluación de los embriones entre el personal del laboratorio. Por este motivo los embriólogos nos sometemos a controles de calidad internos a través de nuestros datos y resultados, y también controles de calidad externos que promueven las sociedades científicas para ayudar a reducir la subjetividad de esta selección.

Como se puede apreciar el día a día de un embriólogo va mucho más allá de crear embriones y vigilar su desarrollo para seleccionar el mejor. Somos especialistas en embriología, pero además hemos de conseguir que el laboratorio funcione a pleno rendimiento y para ello tenemos que integrar sistemas de gestión y control de la calidad que, entre otras cosas, permiten que podamos ofrecer unas buenas tasas de éxito a nuestros pacientes y garantizar la seguridad de sus gametos y embriones.

Somos conscientes que todas estas tareas pasan desapercibidas a los ojos de nuestros pacientes, pero son de suma importancia y se realizan cada día de forma meticulosa y dando lo mejor de nosotros con el único objetivo de ayudarles a conseguir su sueño de ser padres».

Esperamos que este tema tan importante y menos conocido fuera del área profesional, os haya resultado interesante. Una vez más todo mi agradecimiento a mi admirada colega, Carla Olmedo por compartir sus conocimientos en esta área con nosotros.

Si tenéis alguna duda o curiosidad, dejadla en comentarios.

Os leo atentamente

Victoria

¿Es posible corregir la fragmentación del ADN espermático?

El tema de la fragmentación espermática ya lo tratamos en otra entrada de blog, pero como algunos de vosotros me lo habéis solicitado, aquí veremos otros aspectos.

Es reconocido, que alrededor de un 10 – 15% de los hombres que no consiguen ser fértiles, a pesar que, en su análisis de semen convencional, los parámetros de concentración, movilidad y morfología espermática sean normales. Esto es debido a que presentan alteraciones en el material genético de sus gametos.

Una de esas alteraciones en el material genético de los espermatozoides es la fragmentación de su ADN (Sperm DNA Fragmentation, SDF), que hace referencia a las roturas en la cadena del material genético: roturas que se limitan a una sola cadena del ADN (rotura simple) o roturas que afectan a las dos cadenas del ADN (rotura doble).

El origen de dichas roturas puede ser debido a factor intrínsecos, alteraciones en la formación de los espermatozoides (a nivel testicular y postesticular) o extrínsecos (radiaciones, quimioterapia, calor, exposición a tóxicos, drogas).

Evidentemente, un mayor daño en el ADN de los espermatozoides va a tener un impacto negativo importante, que será mayor si la alteración del material genético no ha sido diagnosticada, dando lugar a resultados reproductivos deficientes, incluyendo la reducción de la calidad del semen, la reducción de la fertilización, baja calidad embrionaria, bajas tasas de gestación, la pérdida recurrente del embarazo y los resultados deficientes del TAR. Así como anomalías en los recién nacidos.

Se han desarrollado ocho métodos para evaluar la Fragmentación del ADN Espermático (SDF, siendo los métodos más utilizados SCSA, Sperm Chromatin Structure Assay), el desoxinucleótido terminal Trifosfato de desoxiuridina mediado por transferasa etiquetado de extremo de nick (TUNEL), el COMET y la prueba de dispersión de cromatina espermática (SCD), que permiten calcular el Índice de ADN Fragmentado (IDF)

Si bien, cada una de las pruebas evalúa el daño del ADN espermático, cada análisis mide un aspecto ligeramente diferente del daño del ADN, por lo tanto, no son equivalentes y es fundamental entender cómo cada prueba proporciona los resultados. Evidentemente, cada test presenta una serie de ventajas y desventajas. Además, cada laboratorio, aplicando un ensayo determinado, obtendrá sus puntos de corte de SDF y serán diferentes de otro laboratorio.

Lo cierto es que, las sociedades científicas, como la Asociación Europea de Urología, la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (ASRM) o la Asociación Estadounidense de Urología, no recomiendan los test SDF en el estudio rutinario de infertilidad. Si bien, el test SDF puede ser clínicamente informativo para los resultados de reproducción asistida, en poblaciones determinadas de pacientes.

Las indicaciones para realizar los test de análisis espermático en la práctica clínica son resumidamente:

Fallo en FIV y/o ICSI.
Infertilidad inexplicada/ pérdida de gestación recurrente/fallo de inseminación artificial (IA).
Varicocele. El varicocele es la causa corregible más común de infertilidad masculina, con una prevalencia aproximada del 40% de los hombres con infertilidad primaria y hasta el 80% de los hombres con infertilidad secundaria.
Estilo de vida actual y hábitos no saludables
También es necesario tener cuidado en el manejo de las muestras en el laboratorio de FIV, pues se puede provocar un aumento de los niveles de SDF.

¿Cómo afectan los altos niveles de SDF a la fertilidad?

Si bien llegar a conclusiones sólidas en complejo dada la controversia en la bibliografía, se puede indicar que una alta tasa de SDF afecta:

En la concepción natural con una tasa de gestación muy baja.
Cuando se recurre a las técnicas de reproducción asistida (TRAs), se ha observado una menor tasa de embarazo en IA / FIV y mayores tasas de aborto en FIV/ICSI

¿Qué se debe hacer en casos de fragmentación severa del ADN espermático?

Para intentar disminuir los altos niveles de SDF se recomiendan algunos tratamientos como eyaculación recurrente, terapia antioxidante, modificaciones en el estilo de vida (lo vemos en detalle en el siguiente punto), varicocelectomía y técnicas avanzadas en la selección espermática.

Un caso en particular, dentro de la selección espermática, como se ha demostrado que a medida que los espermatozoides avanzan a través del tracto genital masculino, aumentan las posibilidades de daño en el ADN. En aquellos pacientes que tienen SDF elevado y persistentemente alto, puede ser beneficioso el uso de espermatozoides recuperados quirúrgicamente. Además, es recomendable, dado que existe una relación clara e inversa entre SDF y la motilidad de los espermatozoides, el uso de una cámara microfluídica para la selección de los mejores espermatozoides de los recuperados quirúrgicamente.

Posible corrección del SDF: Evitar la exposición a sustancias tóxicas/cambios en el estilo de vida

Como ya hemos hablado en otras entradas del blog, toda persona que quiera estar saludable y, en concreto, tener un hijo, ha de prestar una atención especial a su estilo de vida y replantease, si es el caso, el adquirir hábitos saludables con tiempo suficiente para que se lleven los cambios positivos en su organismo.

En el caso concreto que nos ocupa la SDF se ve afectada por el estilo de vida actual y los malos hábitos como es el tabaco; la obesidad; la exposición a tóxicos ocupacionales o ambientales; exposición a productos químicos ambientales, contaminantes organocloros y Bisphenol.

Especialmente, aquellos hombres con análisis de semen limite/anormal expuestos a factores de riesgo en su estilo de vida, pueden modificar su nivel de SDF mediante asesoramiento nutricional, dietas específicas ricas en pescado, polo, frutas, vegetales y granos enteros; realizando ejercicio moderado; recibiendo apoyo psicológico; desarrollando programas educativos, meditación y yoga, que en estudios recientes indican que favorecen la fertilidad y la integridad genómica.

**Evitar la exposición a sustancias tóxicas/cambios en el estilo de vida**

Comentarios finales

A pesar del desarrollo de diversas técnicas para la detección y manejo de la SDF, los estudios futuros deberán centrarse, en opinión de los expertos, en optimizar las pruebas de SDF, los grupos de pacientes objetivo (indicaciones mencionadas, pacientes con cáncer que desean preservar su fertilidad o pacientes de edad avanzada), el impacto en la fertilidad y los resultados de las TRAs, así como las terapias que podrían reducir los niveles de SDF en hombres infértiles. Es necesario estandarizar los test y encontrar cutt-off SDF universales. No obstante, hay pruebas razonables que indican que la prueba de SDF es una herramienta de diagnóstico y pronóstico útil en la evaluación de la fertilidad masculina en pacientes seleccionados.

Por último, una cuestión importante a tener en cuenta a pesar de lo mencionado anteriormente, es que, aunque se realice la selección de espermatozoides con mayor movilidad e integridad genómica, siempre habrá un factor limitante que no debemos obviar y es el de la edad materna avanzada, aneuploidía ovocitaria inherente, que afectará negativamente los resultados.

Victoria

Congelación lenta, una mirada atrás

Recientemente ha sido noticia el nacimiento de unos gemelos que llevaban congelados 29 años y 10 meses, prácticamente 30 años. Estos niños han nacido de un Programa de Donación de Embriones y, por el expreso deseo de los padres receptores, fueron embriones que llevaban mucho tiempo en espera para ser donados. Realmente es sorprendente que cuando los embriones se congelaron, el 22 de abril de 1992, sus padres receptores tenían sólo 5 y 3 años.

Los embriones seleccionados procedían de un matrimonio anónimo que recurrió a la fertilización in vitro. El varón tenía poco más de 50 años y utilizaron óvulos de donante de 34 años de edad. Este dato, que los óvulos procedían de una mujer joven, puede haber sido un “plus” para la supervivencia de los embriones. No es la edad del embrión la que ha de preocupar, sino la edad de la mujer cuando se obtuvieron los óvulos y se formaron los embriones.

Es evidente que el protocolo de congelación/ descongelación ha sido todo un éxito, ya que, de los 5 embriones descongelados, sobrevivieron 3 y 2 no fueron viables. Una tasa de supervivencia del 60% propia de los embriones congelados en congelación lenta. Durante décadas se empleó la congelación lenta con una tasa de supervivencia de un 60-70% y los embriones con más del 50% de células vivas tenían posibilidades de implantación.

No os voy a negar que en mi mente se han agolpado muchos recuerdos, como cuando fui a Alemania, a finales de los 80 a aprender la congelación embrionaria o el congreso de la SEF en 1998 en Madrid, donde presentábamos nuestras propuestas para optimizar el programa de descongelación de embriones y además el efecto de la eclosión asistida. En 2005 en el Congreso ASEBIR en Zaragoza, di una ponencia sobre la congelación embrionaria*. O la colaboración que realizamos en Cuadernos de Medicina Reproductiva en 2008**, cuando la congelación lenta ya era algo del pasado.

Una mirada atrás, la congelación lenta.

La congelación de gametos y embriones data más de 200 años, hay referencias en 1776 de la congelación y descongelación de espermatozoides en la nieve. Desde entonces se fueron desarrollando diferentes métodos intentando solucionar que, durante la congelación, los gametos y embriones soportasen el menor estrés mecánico, químico y térmico.

Uno de los pilares del éxito de la técnica de congelación es la selección de embriones a congelar. Las tasas de supervivencia están directamente relacionadas con la calidad embrionaria.

El mayor objetivo de la técnica de congelación era el de ocasionar el menor daño posible, evitando:

Altas concentraciones de soluto (Colapso celular irreversible)
Velocidad de deshidratación (pérdida del volumen celular excesiva)
La formación intracelular de cristales de hielo

Al introducir los embriones en una solución crioprotectora, una solución fisiológica con uno o dos crioprotectores permeables, acompañados de un crioprotector no permeable y una proteína que ayuda a mantener las características, la estabilidad de membrana y reduce la toxicidad, ha de producirse un equilibrio. Este equilibrio se produce cuando el agua intercelular abandona rápidamente la célula (deshidratación controlada) como resultado de la alta concentración de crioprotectores en el medio externo. Esto ocasiona que la célula se encoja hasta un límite, alcanzando un equilibrio osmótico que se obtiene al ir entrando lentamente el crioprotector permeable en la célula.

Normalmente la congelación, en un biocongelador programable, comienza con una rampa de 1º-2ºC/min desde la temperatura ambiente al punto de enfriamiento (-10ºC). Para evitar que tras el superenfriamiento se produzca formación de hielo espontáneo de manera descontrolada, que dañarían al embrión, se induce la formación de hielo mediante seeding (en su traducción al castellano significa “sembrar”, se podría entender como “siembra de cristales de hielo”). La acción de seeding consiste en crear un núcleo deshielo mediante el uso de fórceps, pinzas o torundas enfriados previamente en nitrógeno líquido a -196ºC, en un lugar opuesto de donde se encuentran los embriones. Normalmente el periodo de enfriamiento lento acaba a –30ºC y –80ºC, tras lo cual, se transfieren al tanque de almacenamiento de nitrógeno líquido a -196ºC.

Curva de congelación de embriones y blastocistos en biocongelador programable Nicoolbag MS21. Se realiza *seeding* manual a -7ºC y tras estabilización se continua con el descenso de temperatura

La descongelación consistía en volver a los embriones a temperatura ambiente, mediante pasos por diluciones que permitían la liberación del crioprotector, rehidratarse las células y por último volver s su estado fisiológico. La tasa de supervivencia era alrededor de un 78%, en embriones tempranos de 4-8 células de alta calidad (células con núcleo visible y <20% de fragmentación). Sin embargo, los blastocistos tenían una supervivencia de un 65% y baja implantación (8%)

Era un proceso largo, casi de 3 horas, que requería de aparataje costoso, un congelador programable y las criopajuelas o crioviales donde iban los embriones. Los embriones una vez comenzaba el proceso no podían ser observados.

Con el desarrollo de la vitrificación, todo cambió, ya que con esta técnica al introducir el óvulo o embrión en un medio altamente concentrado (hiperosmótico) se deshidrata tan rápido que no da tiempo a la formación de cristales en el interior del ovocito o embrión. Al ser estos crioprotectores tóxicos, dada su alta concentración, han de estar en contacto con los óvulos y embriones el menor tiempo posible antes de su congelación, es un proceso muy rápido. Se colocan sobre el soporte en el menor volumen posible de crioprotector y se introducen rápidamente en nitrógeno líquido (-196ºC) en unos segundos, los embriones están congelados. No requiere aparataje, utiliza volúmenes muy pequeños de los medios de congelación, se realiza todo el proceso en menos de 10 min. Es un método altamente reproducible.

Debido a su simplicidad, costo-eficiencia y alta tasa de supervivencia, casi del 99%, y con una tasa de implantación semejante a la transferencia en fresco, su implantación en casi todos los centros de reproducción asistida del mundo fue muy rápida. Así que se abandonó casi por completo en todos los laboratorios FIV la congelación lenta.

Hoy hay que celebrar que el programa de congelación fue efectivo y los niños han nacido. En principio no hay porque sospechar de ninguna patología, ya que se sabe que el daño celular se produce durante los procesos de congelación y descongelación, no durante la fase de almacenamiento. Se ha estimado que para que sufra daño el ADN de una célula almacenada en nitrógeno líquido a presión atmosférica, deben de transcurrir entre 5.000 y 11.000 años. No obstante, se están realizando estudios y seguimientos de los niños nacidos de óvulos y embriones criopreservados.

Victoria

*Estado actual de la criopreservación de embriones. MV Hurtado de Mendoza. Ponencia III Congreso ASEBIR Zaragoza, Rev. ASEBIR 2005 vol 2

**Hurtado de Mendoza y Acosta MV, Díaz Giráldez R Gallego López A, González-Utor AL. “Congelación de embriones. Método lento”. En: García Velasco, J.A. Cuadernos de Medicina Reproductiva. Ed Adalia 14 (3): 23-35. 2008. ISSN: 1135-0970

La sexta edición del manual de la OMS sobre el análisis de semen. II Desaparición de la nomenclatura de calidad seminal e interpretación de los resultados del análisis de semen.

*Dr. José Luis Girela López*
*Profesor de Biología Celular en la Universidad de Alicante.*
*Director del Máster en Medicina Reproductiva UA-IB.*
*Presidente del Grupo de Interés en Andrología GIA de ASEBIR.*

A principios de noviembre, en FIRMAS INVITADAS el Dr. José Luis Girela López, nos presentó las novedades en la sexta edición del manual de la OMS sobre el análisis de semen. Dado que es un tema muy interesante y extenso, lo dividimos en dos entradas: I. Poniendo orden en el laboratorio de Andrología, que ya vimos y hoy trataremos, II Desaparición de la nomenclatura de calidad seminal e interpretación de los resultados del análisis de semen.

La desaparición de la nomenclatura de calidad seminal.

Uno de los aspectos que más ha llamado la atención es la desaparición de la nomenclatura clásica con la que se describían las alteraciones en los parámetros seminales. Me refiero concretamente a términos habituales en el ámbito de la andrología como la oligozoospermia, la astenozoospermia o la teratozoospermia. Lo cierto es que, pese a su popularización en el análisis de semen, dichos términos carecían de una base científica, e incluso se podría decir que desde un punto de vista gramatical son completamente incorrectos (Grimes & Lopez, 2007).

Dichos términos fueron establecidos en una reunión de un pequeño grupo de expertos en andrología celebrada en Hamburgo en el año 1970 (Eliasson et al., 1970). En dicha reunión se estableció el termino -spermia para referirse al volumen de la muestra de semen y -zoospermia para referirse a los espermatozoides de la muestra de semen. A estos términos se les añadía una serie de prefijos para describir las características que presentaban. Por ejemplo, una muestra con bajo volumen presentaba hipospermia y una muestra con un recuento espermático bajo oligozoospermia.

La realidad es que su uso, desde un punto de vista puramente científico, carece de sentido, al tratarse de términos arbitrarios que se han mantenido pese a que los valores de referencia de los parámetros seminales han ido modificándose en las diferentes ediciones del manual de la OMS. Además, el uso de nomenclaturas dicotómicas para describir variables continuas no es aceptable, y ha inducido a numerosos errores de interpretación en la valoración de la capacidad fértil del varón.

Pese a estos argumentos, es difícil pensar que su uso vaya a desaparecer de la práctica cotidiana, aunque este deberá ser justificado por cada laboratorio, estableciendo que valores de corte utiliza para incluir un individuo en una de estas categorías.

La interpretación de los resultados del análisis de semen.

Este es uno de los aspectos más controvertidos de la nueva edición del manual de la OMS, que genera numerosas dudas, y que no tiene una fácil explicación. En las primeras ediciones, de la 1 a la 3, se hablaba de valores de normalidad en las muestras seminales, en base a los estudios de MacLeod en los que comparaba parámetros seminales de varones fértiles (cuyas mujeres estaban embarazadas) y varones de parejas infértiles (MacLeod & Wang, 1979). La 4ª edición modificó el término “normal” por valores de referencia, aunque estos provenían de los mismos estudios.

En la 5ª edición se sustituyen los valores clásicos por rangos de referencia basados en datos in vivo de estudios en los que se analizaba a varones fértiles, cuyas mujeres habían quedado embarazadas en un máximo de 12 meses tras cesar métodos anticonceptivos. Se tuvieron en cuenta los datos de 1953 muestras seminales, de estudios que abarcaban ocho países en tres continentes (Cooper et al., 2010). Se tomo como límite de referencia el percentil 5 de la distribución obtenida para cada parámetro seminal, indicando claramente que este valor no permitía diferenciar entre varones fértiles e infértiles, pero que servía para determinar que los individuos por debajo de este valor no pertenecían a la población de referencia.

Una de las principales críticas que recibió esta metodología era que varios continentes, y en particular el hemisferio sur, no quedaba suficientemente representado en dicha población de referencia. Es por ello por lo que en la actual edición se ha realizado un esfuerzo por añadir aquellas regiones del planeta que no estaban representadas previamente. En esta 6ª edición, la población de referencia de varones fértiles se ha incrementado a 3500 individuos, representando 12 países y 5 continentes (Campbell et al., 2021). En esta nueva edición, se mantiene el percentil 5 de la distribución de la población de referencia como límite de referencia, e insistiendo en que este valor no debe considerarse como el límite entre varones fértiles e infértiles. La novedad más importante en la interpretación de los resultados de esta edición radica en la sugerencia del establecimiento de límites de decisión basados en los parámetros seminales mostrados, que junto con la evaluación clínica deben determinar las futuras investigaciones o tratamientos a los que debe someterse la pareja.

Referencias bibliográficas:

Campbell, M. J., Lotti, F., Baldi, E., Schlatt, S., Festin, M. P. R., Björndahl, L., … Barratt, C. L. R. (2021). Distribution of semen examination results 2020 – A follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology, 9(3), 817–822.

Cooper, T. G., Noonan, E., von Eckardstein, S., Auger, J., Baker, H. W. G., Behre, H. M., … Vogelsong, K. M. (2010). World Health Organization reference values for human semen characteristics. Human Reproduction Update, 16(3), 231–245.

Eliasson, R., Helinga, F., Lübcke, F., Meyhöfer, W., Niermann, H., Steeno, O., … Andology Club. (1970). Empfehlungen zur Nomenklatur in der Andrologie. Andrologia, 2(4), 186–187.

Grimes, D. A., & Lopez, L. M. (2007). “Oligozoospermia,” “azoospermia,” and other semen-analysis terminology: the need for better science. Fertility and Sterility, 88(6), 1491–1494.

MacLeod, J., & Wang, Y. (1979). Male Fertility Potential in Terms of Semen Quality: A Review of the Past a Study of the Present. Fertility and Sterility, 31(2), 103–116.

Todo nuestro agradecimiento al Dr. Girela por su inetersante punto de vista y estremos pendientes de futuras directrices de la OMS.

Victoria

Wifi y calidad espermática

Aunque no parece que los temas referidos al factor masculino despierten tanto interés en el público general como el factor femenino, los estudios científicos cada vez ponen más de manifiesto la importancia de los espermatozoides más allá de ser un medio de transporte del ADN.

En 2018 el equipo del Dr. Oliva señalaban que el espermatozoide cumple más funciones que la de transmitir al embrión el genoma paterno. Las nuevas tecnologías “omicas” revelan que se ha encontrado que el ADN espermático contiene diferentes marcas epigenéticas. Estas marcas epigenéticas también se combinan con una población compleja de ARN y proteínas espermáticas, algunos de los cuales parecen ser cruciales para la embriogénesis temprana y la salud futura de la descendencia y, posiblemente, de las generaciones posteriores.

Por lo tanto, cuidar la salud reproductiva requiere adquirir hábitos de vida saludables, ya que de forma consciente o no, muchos de ellos son tóxicos, los más conocidos son el tabaquismo, el abuso del alcohol, la ingesta de productos alimenticios espermicidas, etc. Del mismo modo, que el impacto negativo del aumento de la temperatura testicular local tiene en la espermiogénesis, debido al uso prolongado y cercano al área genital de ordenadores y teléfonos móviles.

Dado que hoy es el #diamundialsinwifi, declarado por la Federación Ambientalista Internacional (FAI) en 2016, como día libre de wifi tiene como objetivo concienciar sobre los efectos dañinos provocados por el uso abusivo del sistema inalámbrico wifi. Por esta razón, emos deditrada al efecto del wifi sobre la calidad espermática.

El aumento en la última década de la tecnología basada en wifi, ha sido motivo de preocupación por los posibles efectos negativos que pueden ocasionar en la salud humana. Los posibles vínculos entre la exposición a las conexiones wifi y la calidad de los espermatozoides han sido objeto de estudio desde hace ya más de diez años, en relación a los ordenadores portátiles y los teléfonos móviles en los bolsillos del pantalón.

El uso de un ordenador portátil conectado de forma inalámbrica a Internet y colocado cerca de los órganos reproductores masculinos puede disminuir la calidad de los espermatozoides humanos. De hecho, con una sola exposición de 4 h los espermatozoides eyaculados presentaron menor movilidad y una mayor fragmentación del ADN. Si bien los autores reconocen que es necesario realizar estudios con un gran número de casos. Lo cierto es, que la parte inferior de los ordenadores portátiles puede calentarse en exceso y el calentamiento testicular inadvertido es un factor que pone en riesgo la calidad espermática.

Respecto al uso del móvil en los pantalones se demostró que la exposición de los espermatozoides a largo plazo en el área de radiación electromagnética de radiofrecuencia (RF-EMR) del teléfono móvil conduce a una disminución significativa en el número de espermatozoides con movimiento progresivo y un aumento en aquellos con movimiento no progresivo. Además, puede provocar la fragmentación del ADN de los espermatozoides. Aunque de forma concluyente no se ha podido demostrar, los autores aconsejaban que para los hombres que están en busca de descendencia, especialmente aquellos que tiene problemas de fertilidad diagnosticados, sería mejor evitar el llevar el teléfono móvil en el bolsillo del pantalón durante largos períodos de tiempo.

Recientemente, en el último Congreso de la Asociación Americana de Fertilidad (2022) Chu et al., 2022 presentaron un trabajo experimental, sobre el impacto de la tecnología moderna de los teléfonos inteligentes y los espectros inalámbricos (4G, 5G y WIFI) sobre los espermatozoides «in vitro». Los teléfonos celulares emiten radiación electromagnética de radiofrecuencia (RF-EMR) para transmitir datos, el hecho de llevar el teléfono celular y su respectivo RF-EMR cerca los testículos por tiempos prolongados tienen efectos negativos. De hecho, la RF-EMR se considera un contaminante ambiental y se ha postulado que puede aumentar el estrés oxidativo e inducir la formación de radicales libres que dañarían a los espermatozoides. Aunque los resultados hay que tomarlos con cierta cautela, concluyen que los teléfonos inteligentes tienen efectos nocivos sobre la motilidad y viabilidad de los espermatozoides, debido al calor que emanan cuando utilizan datos del espectro wifi.

El estrés oxidativo libera un exceso de radicales libres que dañan al espermatozoide

Una buena noticia es que estos efectos se pueden mitigar con barreras físicas (funda del móvil) o distancia.

Por lo tanto, aunque no hay un acuerdo unánime sobre el efecto del wifi sobre la calidad espermática, son necesarios más estudios y además, está en por demostrar su efecto sobre los espermatozoides pre- y post eyaculación. No obstante, un hábito saludable es estar el tiempo justo usando el wifi y mantener los dispositivos a distancia o con barreras que impidan el daño directo.

Victoria

Semana Europea de la Fertilidad, 2022

Desde el 2016 se viene celebrando anualmente, la Semana Europea de la Fertilidad. Esta celebración está promovida por Fertility Europe, una organización fundada en 2008-2009 por el interés común de 9 países, entre los que no se encontraba España. Desde 2017, España está representada mediante la Asociación Red Infértiles. Con el objetivo de abordar de forma independiente y transparente todos los aspectos relacionados con problemas de fertilidad, estadísticas y sobre la regulación del tratamiento de fertilidad / infertilidad en cada país y el sistema de reembolso. Atendiendo las diversas necesidades que plantean los pacientes, para ello es fundamental la concienciación de la sociedad sobre los problemas a los que se enfrentan las personas con problemas de fertilidad, promover campañas de concienciación y tratar de eliminar el estigma de ser infértil.

Se calcula que sólo en la Unión Europea (UE) cerca de 25.000.000 de personas tienen problemas de fertilidad. Todavía parece ser un tema tabú en algunas sociedades o se les resta importancia respecto a otros problemas de salud. Además, no existen ayudas económicas suficientes para que no sea sólo un privilegio de determinadas clases sociales.

Este año el lema es “El viaje de (in)fertilidad del paciente” (25 millones de viajes), no es igual para todos y cómo afrontarlo es particular dependiendo de muchos factores (médicos, económicos, educación, país, etc)

Desde el 2018 desde victoriainvitro hemos puesto nuestro granito de arena, haciéndonos eco de esa campaña. Atención, en esta semana del 7 al 13, en nuestras stories de Instagram, donde recordaremos temas de interés que a lo mejor no leíste en su momento.

No hace falta hacer el camino en solitario y en ocasiones perdidos, pide ayuda cuando la necesites, asóciate, infórmate y el camino será más llevadero.

Victoria

Aquí te dejo algunos enlaces que te pueden ser útiles.

@grupodeapoyohello

@redinfertiles

Asociación Nacional para Problemas de Infertilidad https://www.asproin.com/

Asociación Española Síndrome Ovario Poliquístico https://aesopspain.org/

Asociación Endometriosis España http://www.endoinfo.org/

Asociación Madres Solteras por Elección @asociacion_ mspe https://madressolterasporeleccion.org/

La sexta edición del manual de la OMS sobre el análisis de semen. I. Poniendo orden en el laboratorio de Andrología.

En esta ocasión tenemos como Firma Invitada a mi querido amigo y compañero de algunos proyectos Dr. José Luís Girela López. En una pequeña introducción decir que es Profesor de Biología Celular en la Universidad de Alicante, Director del Máster en Medicina Reproductiva UA-IB y Presidente del Grupo de Interés en Andrología (GIA) de ASEBIR.

Tras la publicación de la sexta edición del Manual de la OMS sobre el análisis de semen y asistir al webinar que realizó el GIA, tenía claro que era la persona idónea para darnos una visión del contenido y cambios de este nuevo manual.

Dado que el tema es extenso, se ha dividido en dos partes. En esta primera, Poniendo en orden el laboratorio de Andrología y una segunda parte, sobre el cambio de nomenclatura y nueva valoración del semen, que se publicará la semana próxima.

El análisis de semen, también denominado seminograma, sigue siendo la piedra angular en la valoración del factor masculino en la pareja infértil. Si bien es cierto que por sí solo no es capaz de predecir la fertilidad de un individuo, permite identificar alteraciones en el sistema reproductor masculino, así como guiar en la decisión del tratamiento de fertilidad más adecuado para la pareja.

Dada su importancia, la OMS (Organización Mundial de la Salud) publica periódicamente un Manual que trata de estandarizar los procedimientos a realizar en un seminograma. El primer manual se publicó en 1980, y desde entonces se han realizado 5 actualizaciones, en 1987, 1992, 1999, 2010 y la última publicada el pasado año, 2021 (World Health Organization, 2021).

Publicaciones del Manual de la OMS sobre análisis de semen

Pese a la publicación periódica de este manual, existen problemas con su seguimiento por parte de los laboratorios de andrología, lo que hace difícil la comparación e interpretación de los resultados clínicos, así como la realización de estudios multicéntricos sobre aspectos relacionados con la calidad seminal (Serrano et al., 2014). En ocasiones, las determinaciones realizadas en el análisis seminal son poco precisas, ya que el objetivo suele ser asegurar la existencia de espermatozoides viables para poder llevar a cabo las técnicas de reproducción asistida, perdiendo de vista el rigor científico que debe guiar nuestra labor en los laboratorios clínicos.

Sin embargo, en los últimos años se ha ido extendiendo la idea de que la calidad seminal es un marcador del estado general de salud del varón (Del Giudice et al., 2021)(Chen et al., 2022). Del mismo modo, hay un creciente consenso en la importancia del estudio de las causas de la infertilidad masculina, como base para una salud global, que permita la supervivencia de nuestra especie y que mejore las condiciones en las que se desarrolla nuestra actividad diaria (Levine et al., 2018). En este sentido, la 6ª edición del manual de la OMS para el análisis de semen, trata de poner orden en los laboratorios de andrología, revitalizando la estandarización en los procedimientos y en la forma de presentar los resultados (Björndahl & Kirkman Brown, 2022).

Una nueva estructura para el análisis de las muestras seminales.

Uno de los primeros objetivos de esta nueva edición es clarificar y simplificar los procedimientos a realizar en el análisis de muestras seminales. Por una parte, se distingue entre:

1) análisis básico, que debería realizarse siempre a todas las muestras seminales.

2) análisis extendido, con técnicas específicas para determinadas situaciones como la valoración de la fragmentación del DNA cuando se quiere profundizar en el estado del material genético de los espermatozoides.

3) el análisis avanzado, en el que se describen métodos usados en investigación o el uso de tecnologías emergentes como el análisis computarizado.

Además de esta nueva estructura del análisis de semen, se simplifican los procedimientos, indicando una única técnica para cada parámetro a evaluar, dejando las técnicas alternativas al final de cada bloque. Esta estrategia hace más fácil la organización del flujo de trabajo, favoreciendo la estandarización de los procedimientos analíticos. Así mismo, se eliminan determinaciones innecesarias, como la valoración de la viabilidad en muestras con una motilidad aceptable.

Tras estos tres bloques destinados a explicar el análisis de los parámetros seminales, se incluye un apartado para las técnicas de selección espermática, tanto destinadas a la preparación de las muestras seminales para su uso en las técnicas de reproducción asistida, como para el lavado de muestras VIH positivas o el procesamiento de biopsias testiculares.

Por último, se dedica un bloque de contenidos a las técnicas de criopreservación de espermatozoides, incluyendo en un apartado técnicas emergentes como la vitrificación de espermatozoides, eso sí, avisando que de momento esta técnica no ha mostrado mejora en los resultados, y que debe considerarse por el momento como una técnica experimental.

La calidad como pilar fundamental en el análisis de semen.

Uno de los bloques que más protagonismo ha recibido en esta nueva edición del manual de la OMS es el dedicado al control de calidad en el laboratorio de andrología. No solo se describen los aspectos fundamentales del control de calidad en las determinaciones analíticas, sino que se pone énfasis en el aseguramiento de la calidad como un concepto global, que incluye procedimientos para compartir información con pacientes y clínicos, criterios para la aceptación de referencias, distribución de resultados y manejo de errores y quejas de todos los aspectos del laboratorio.

Esta importancia otorgada en el manual a la calidad en el laboratorio de andrología coincide con la publicación de una Norma ISO específica del análisis de muestras seminales. Se trata de la ISO 23162:2021 Basic semen examination — Specification and test methods (International Standards Organization., 2021), que contiene el mismo contenido que el manual, y que pretende servir de estándar para aquellos laboratorios que quieran demostrar el cumplimiento de los criterios establecidos.

Todos estos aspectos suponen un paso adelante en el objetivo de asegurar la comparabilidad de los resultados obtenidos en el análisis de semen, lo que facilitaría la realización de estudios multicéntricos, generando datos de alta calidad que permitan profundizar en las causas de los problemas de fertilidad masculina (Björndahl et al., 2022).

Como véis es un tema complejo que espero os haya resultado interesante. La semana próxima completaremos esta visión global de la 6ª edición del Manual de la OMS de la mano del Dr. Girela

Victoria

Referencias bibliográficas:

Björndahl, L., Barratt, C. L. R., Mortimer, D., Agarwal, A., Aitken, R. J., Alvarez, J. G., … Zini, A. (2022). Standards in semen examination: publishing reproducible and reliable data based on high-quality methodology. Human Reproduction, 37(11), 2497–2502.

Björndahl, L., & Kirkman Brown, J. (2022). The sixth edition of the WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen: ensuring quality and standardization in a basic examination of human ejaculates. Fertility and Sterility, 117(2), 246–251.

Chen, T., Belladelli, F., Del Giudice, F., & Eisenberg, M. L. (2022). Male fertility as a marker for health. Reproductive BioMedicine Online, 44(1), 131–144.

Del Giudice, F., Kasman, A. M., Chen, T., De Berardinis, E., Busetto, G. M., Sciarra, A., … Eisenberg, M. L. (2021). The Association between Mortality and Male Infertility: Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 154, 148–157.

International Standards Organization. (2021). ISO 23162:2021 Basic semen examination — Specification and test methods. Retrieved November 2, 2022, from https://www.iso.org/standard/74800.html.

Levine, H., Mohri, H., Ekbom, A., Ramos, L., Parker, G., Roldan, E., … Drevet, J. R. (2018). Male reproductive health statement (XIIIth international symposium on Spermatology, may 9th-12th 2018, Stockholm, Sweden. Basic and Clinical Andrology, 28(1), 1–3.

Serrano, M., Gonzalvo, M. C., Sánchez-Pozo, M. C., Clavero, A., Fernández, M. F., López-Regalado, M. L., … Castilla, J. A. (2014). Adherence to reporting guidelines in observational studies concerning exposure to persistent organic pollutants and effects on semen parameters. Human Reproduction, 29(6), 1122–1133.

World Health Organization. (2021). WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen (6th ed). Geneve.

El éxito de la FIV ¿Está en el número de ciclos o en el número de ovocitos recuperados por ciclo?

La comunicación con los pacientes es esencial y la información que deberían recibir tendría que ser completa, especialmente la referida a los resultados, tanto a nivel general como en su caso particular. Con frecuencia me consultan cómo es posible no haber conseguido la gestación si le habían hablado de un 60-70% de éxito…

Es necesario que las personas que recurren a las TRAs, en este caso que nos ocupa la FIV, entiendan que es un medio para conseguir un embarazo, pero no lo garantiza. No es un proceso barato ni rápido, se suele tardar de 3-4 meses en realizar las analíticas, pruebas complementarias, cirugía si fuera preciso, etc. Por todo ello, la FIV es un proceso complejo, con un gran desgaste psicológico, físico y económico, por lo cual es necesaria una buena preparación mental para no abandonar.

A la hora de hablar de resultados de FIV, ya no vale basarlos en la beta positiva, sino que cada vez más, se impone el emplear como medida del éxito del tratamiento de FIV la tasa acumulativa de nacido vivo (RNV), definida como el primer nacido vivo después del uso de todos los embriones, frescos y congelados (TF+CT), derivados de un solo ciclo de estimulación ovárica. No conseguir el embarazo en la transferencia de embriones frescos de un primer ciclo, es una decepción, pero si hay embriones congelados aún hay posibilidades de obtener la gestación en el ciclo.

Si tomamos como ejemplo la tasa global con óvulos propios de gestación por transferencia en fresco, según el último Registro de la SEF (2020), es de 34.5%. Pero si tenemos en cuenta la tasa acumulada (TF+CT) según edad, veremos que se incrementa el porcentaje, en particular en pacientes menores de 35 años. Fig. 1

Número de ovocitos/ciclo

Una propuesta realizada en los últimos años, no se basa en el número de ciclos de FIV sino en el número de óvulos disponibles en un sólo ciclo como valor pronóstico de RNV.

El trabajo multicéntrico de Polyzos et al, 2018, sobre el número de óvulos en el primer ciclo de FIV y la tasa de RNV acumulada (TF+CT) están directamente relacionados, gracias a una estimulación ovárica media, la vitrificación y la estrategia de poder congelar todos los óvulos obtenidos en la punción (Freeze all), especialmente en pacientes de buen pronóstico (<40 años). En este trabajo las pacientes eran jóvenes y de buen pronóstico, por lo que en el primer ciclo (TF+CT) la tasa de RNV acumulada era del 70% cuando se habían obtenido más de 25 ovocitos.

Low et al., 2019, tras su estudio relacionan el número óptimo de ovocitos recuperados donde se observa el RNV máximo después de una sola estimulación ovárica en mujeres de diferentes edades. Según los autores sería 25 óvulos entre 18-34 años; >30 ovocitos en mujeres de 36-44 años y 9 ovocitos en >45 años.

En el caso de mujeres jóvenes, si no consiguen gestación, tras la transferencia de todos los embriones generados a partir de 25 óvulos obtenidos del mismo ciclo, frescos y congelados, será necesario realizar otro tipo de estudios o pruebas, ya que la paciente puede tener alguna causa subyacente que impida el embarazo.

En ambos trabajos, aunque la respuesta ovárica muy alta pueda aumentar aún más la tasa de RNV acumulativos, va en contra de la política “libre de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica, SHO”, por lo tanto, la estimulación ovárica debe ser adecuada a cada paciente teniendo en cuenta los parámetros relacionados con el número de ovocitos, como son la edad, índice de masa corporal y causa de la infertilidad. Así, evitar la respuesta extrema en términos de ovocitos recuperados (SHO) u otras complicaciones iatrogénicas, a fin de preservar la seguridad y bienestar de las pacientes.

En nuestro país donde se aplica la política “libre de SHO”, según Registro SEF, 2020 el número de ovocitos necesarios para conseguir una gestación (transferencias frescas y criopreservadas) con óvulos propios es de 13 en población global, todas las edades y patologías.

Número de ciclos FIV

Normalmente se aconsejan 3 ciclos de FIV, ya que se consigue el embarazo en el 70-85% de los casos en mujeres < 39 años y en el 35-40% en mujeres de 39 a 43 años, con óvulos propios. Como sabemos, la edad es el factor limitante para obtener éxito en un programa de FIV y no es lo mismo realizar tres ciclos completos en un año, que un ciclo en tres años consecutivos, donde la edad se va incrementando.

A modo ilustrativo, en la figura 1., según los datos de VARTA 2021 Annual Report se puede ver la tasa de niño nacido por ciclo acumulado.

Debido al éxito obtenido de ciclos acumulados, hay centros que han ofrecido un plan donde agrupan varios ciclos a un determinado precio, donde garantizan el embarazo, para reforzar la tranquilidad de los pacientes. Pero existen ciertas limitaciones como la edad de la paciente, origen de la subfertilidad, reserva ovárica, respuesta al tratamiento, etc. que varían en cada caso. No es lo mismo una mujer joven con óvulos de alta calidad que una mujer de 42 años, cuyos ovocitos tienen una mayor probabilidad de tener un alto porcentaje de anomalías cromosómicas, lo cual afectará la calidad embrionaria y su desarrollo hasta blastocisto, tasa de implantación, etc.

Si bien, hay acuerdo en que 3 ciclos de FIV es lo aconsejado, trabajos como el de Smith et al., 2016, pone de manifiesto que las mujeres que se someten a FIV, tienen una tasa acumulada de nacidos vivos después de 6 ciclos del 65,3%, evidentemente va a variar en función de la edad y tipo de tratamiento (donación de ovocitos, donación de espermatozoides e ICSI). Por lo cual, los autores consideran que puede ser eficaz extender los tratamientos más allá de 3-4 ciclos.

La respuesta al enunciado de esta entrada no es sencilla, hemos visto dos estrategias para obtener éxito en la FIV, y como siempre no hay nada absoluto ya que es muy difícil comparar los diversos estudios, su diseño, su población estudio, criterios a la hora de realizar la investigación, etc. No obstante, queda claro que el éxito de un ciclo de FIV se basa en la tasa acumulada de RNV. Que una media de 3-4 ciclos FIV aumenta la tasa acumulada de RNV, y en casos muy concretos podrían beneficiarse de más intentos. Si bien es un desgaste emocional, físico y económico que puede ocasionar el abandono.

Por otro lado, más que un número concreto de ciclos de FIV, parece ser más importante el número de ovocitos recuperados en un ciclo, y está en relación con la edad de la mujer y su respuesta a la estimulación ovárica.

En resumen, hemos tratado dos formas de conseguir el éxito en la FIV, no hay fórmulas mágicas y cada caso requiere un abordaje adecuado a sus características. Lo importante es no abandonar en un primer ciclo sin éxito.

Victoria

Una propuesta sobre la categorización del óvulo

La valoración morfológica del ovocito es fácil de realizar en los laboratorios y, como ya hemos hablado en anteriores entradas, la valoración de ovocitos, embriones y blastocistos, se realiza mediante observación morfológica clásica (sacándolos de la incubadora a intervalos de tiempos concretos) o mediante el uso de sistemas time-lapse.

Ahora bien, mientras que embriones D+2 / D+3 y blastocistos tienen una categorización en función de sus características morfológicas que se relacionan con la tasa de recién nacido vivo, en los óvulos, hasta la fecha, no existe una categorización que se use en la rutina del laboratorio. Sin embargo, existen unas características morfológicas anormales (dimorfismos) en el ovocito que tienen más bien un carácter informativo que predictivo. Algunos de ellos, son simplemente variantes de la morfología normal del ovocito, no tienen influencia en el desarrollo embrionario, implantación, etc. mientras que otros si parecen tener cierta influencia.

La calidad y cantidad de los ovocitos es un tema importante objeto de múltiples estudios. Se sabe que existen una serie de factores que influyen directamente sobre ellos como la edad de la paciente; un índice de masa corporal elevado; la genética; la historia clínica de la paciente; aspectos fisiológicos (p. ej. endometriosis, síndrome de ovarios poliquísticos, SOP); las condiciones ambientales (p. ej. exposición a los pesticidas). Una vez en reproducción asistida, también influyen otros factores como la reserva ovárica, niveles de la hormona antimulleriana y respuesta a la estimulación ovárica.

Ya vimos en la entrada sobre la valoración del ovocito, las características o parámetros que se observan, tanto intra- como extra-citopásmicamente y la influencia de algunos dismorfismos sobre el desarrollo embrionario, implantación, gestación y periodo perinatal (Criterios ASEBIR, 2015; 2018)

En un trabajo relativamente reciente de Nikiforov et al. 2021, donde hacen una extensa revisión bibliográfica de los dismorfismos ovocitarios y su influencia en el desarrollo posterior de los embriones. Como resultado de ésta revisión, hacen una propuesta bastante lógica donde diferencian, en función de su tasa de influencia, según los diferentes equipos que valoran la morfología del ovocito, entre las características que no influyen en el proceso; las que influyen en cierta medida en el resultado del tratamiento y las que tienen un impacto negativo sobre él. Fig. 1

Esta categorización tras la evaluación de la morfología de los ovocitos puede ser útil en los ciclos de tratamiento, especialmente cuando los resultados son pobres, así como en los de donación de ovocitos y los ciclos de congelación de ovocitos para la preservación de la fertilidad, donde se pueden decidir el número de ciclos a realizar. Además, aunque ninguna de las características morfológicas sirve como factor pronóstico por sí sola, una mayor comprensión de la morfología de los ovocitos, podría ayudar a explicar los resultados del tratamiento en ciertos casos a los pacientes.

Hasta ahora la valoración del ovocito no se ha considerado lo suficientemente potente para establecer una categorización, la propuesta de Nikiforov y su equipo, parece que podría ser un primer paso para conseguirlo. No obstante, a pesar de la extensa revisión sería necesario realizar más estudios en este sentido. Esperemos que todos estos datos sobre la morfología de ovocitos aplicando la inteligencia artificial (IA) puedan mejorar la precisión de los algoritmos y conducir a un pronóstico más razonable.

Victoria