Un año más nos unimos a la Semana Europea de la Fertilidad – (European Fertility Week, EFW), establecida desde el 2016, para celebrar cada mes de noviembre, una semana completa, normalmente, la primera del mes, sobre un tema relacionado con la fertilidad. El objetivo es crear conciencia sobre la infertilidad y promover una mayor sensibilidad de la sociedad con aquellas personas que se enfrentan a este problema, que en todo el mundo se estima que afecta a 1 de cada 6 parejas. Los eventos de EFW tienen lugar tanto en las redes sociales organizadas por Fertility Europe y las asociaciones nacionales de cada país organizando eventos en para conseguir una mayor sensibilidad y atención.
La infertilidad en este siglo XXI, sigue siendo algo que ocultar en algunas sociedades del mundo, no es fácil convivir con el estigma social o la falta de información, dificultades económicas para abordar los tratamientos o que los derechos humanos fundamentales no se respeten
Por ello, se hace prioritario extender los 5 puntos propuestos por la Asociación Fertility Europe:
Reconocer el derecho a intentar tener un hijo como un derecho universal en toda la UE
Garantizar un acceso equitativo, justo y seguro a los tratamientos de fertilidad
Proporcionar financiación pública para todas las líneas de tratamientos de fertilidad
Involucrar al sector público en el suministro de mejor información sobre la fertilidad y la infertilidad
Implementar campañas de comunicación para eliminar el estigma asociado con la infertilidad
Para este año el objetivo es conseguir una mayor concienciación sobre el factor masculino:
La Semana Europea de la Fertilidad 2021 pondrá el foco en la infertilidad masculina y la carga de salud mental asociada con ella.
Es necesario romper el mito de masculinidad con Infertilidad. Por desgracia en nuestra sociedad, que se supone avanzada, he oído a lo largo de los años comentarios desafortunados respecto a un hombre con problemas de fertilidad: “no sirve para nada” o “no sirvo”, “tiene los espermatozoides vagos” etc., que no han hecho más que menoscabar la autoestima del hombre o la relación de pareja.
Un hombre con problemas de fertilidad no ha de sentirse solo, tiene herramientas a su disposición como realizar cambios en sus hábitos y hacerlos saludables con una buena alimentación, realizar ejercicio de forma regular, limitar el alcohol y tabaco, etc. Buscar información, llegado el caso, acudir a consulta clínica con un especialista para el estudio de su fertilidad y si es necesario acceder al apoyo psicológico que necesite. Todos en nuestra vida necesitamos, ante los problemas, ayuda exterior y/o familiar. En el caso de la infertilidad, no encerrarse y buscar apoyos es fundamental. Lo importante es que el hombre se plantee qué es lo mejor y cómo actuar en consecuencia para que su vida sexual y salud mental no se vean afectadas.
Es necesario seguir divulgando información y con el hastag #ChallengeTheOdds (desafiar las probabilidades) tú también puedes ayudar a concienciar a nuestra sociedad.
En los últimos años se han ido publicando trabajos que indican que la transferencia de embriones mosaicos puede ser una opción cuando no se dispone de embriones cromosómicamente normales (euploides). En los casos de pacientes que recurren a las técnicas de reproducción asistida con pruebas genéticas preimplantacionales para detectar aneuploidías (PGT-A) es decir, para detectar embriones con alteraciones cromosómicas (aneuploides). Particularmente, en aquellas pacientes con edad materna avanzada, con reserva ovárica disminuida, fallo de implantación o aborto recurrente, gestaciones previas de un niño con anomalías cromosómicas, factor masculino o pacientes que quieren transferir un único embrión normal.
Es un tema, de momento bastante inquietante tanto para profesionales como para los pacientes, ya que hasta ahora todo aquel embrión que no fuese euploide era descartado de la trasferencia embrionaria, ya que el objetivo era transferir embriones normales que permitieran el nacimiento de un niño vivo sano.
Por lo tanto, ante esta novedosa posibilidad, vamos a intentar conocer en qué consiste la transferencia de embriones mosaicos.
¿Qué es un embrión mosaico?
A partir de un solo cigoto (óvulo fecundado), pueden sucederse una serie de defectos en las divisiones celulares que experimenta el embrión, dando lugar a dos o más líneas celulares con carga genética diferente, una con carga genética normal y otra con carga genética alterada, es lo que se conoce como embrión mosaico. Figura 1
Así, al analizar la composición genética del embrión, tras realizar la biopsia embrionaria, los embriones mosaico presentan ganancia o pérdida de material genético que puede pertenecer a un solo cromosoma o a varios. Estas ganancias o pérdidas de material genético pueden ser completas (implica la pérdida de 1 o varios cromosomas enteros) o parciales (cuando se ha perdido una parte de un cromosoma). Se estima que un 20% de los embriones humanos presentan mosaicismo cromosómico. Las células anómalas para un determinado cromosoma pueden encontrarse en un porcentaje que va desde el 20% al 80% del total de las células del embrión. Figura 2
El impacto que un embrión mosaico va a producir en el feto va a estar en relación al tipo de aneuplodia, porcentaje de células anormales, al número de cromosomas involucrados (1ó2 cromosomas es aneuploidia simple, 3 o más cromosomas, compleja) y tejido donde se localice (trofoblasto, masa celular interna o ambos). Por todo ello, la tasa de implantación de los embriones mosaico es baja, la tasa de desarrollo embrionario es menor y la tasa de aborto es alta. Es imprescindible realizar una amniocentesis, en caso de gestación, para determinar si el estado de mosaico implica al feto o se limita únicamente a la placenta.
Incidencia
La incidencia del mosaicismo, según los diferentes trabajos publicados, depende de muchos factores entre otros: las propias clínicas, condiciones del laboratorio, experiencia de la persona que realiza la biopsia, en la técnica empleada (plataformas de alta sensibilidad) La incidencia tiene un rango muy amplio, entre los centros, de un 2-40% aunque la mayoría de los centros se mueven en un rango del 5-10%.
Proceso
Es necesario que los embriones a analizar se desarrollen hasta día 5, estado de blastocisto, donde se lleva a cabo el análisis genético mediante la biopsia embrionaria, que consiste en extraer de 5-10 células del trofoblasto. Gracias a los avances en alta tecnología se ha llegado a la realización del cribado cromosómico completo (CCS) de los 24 cromosomas mediante hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH), PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) o, más recientemente, secuenciación de próxima generación (NGS) con una alta sensibilidad.
¿Cómo interpretar los resultados?
El resultado obtenido se diferencia en función de los cromosomas, o combinación de ellos, implicados que podemos ver en la Tabla 1. Basada en el trabajo de Grati et al., 2018
Es necesario resaltar que el análisis del trofoectodermo no da información del embrión completo, ya que no se analiza la masa celular interna, por lo tanto un trofoectodermo aunque sea euploide no indica que el feto sea sano.
Comentarios
Aunque la transferencia de embriones en mosaico se asocia con un resultado más bajos, es cierto que hay una preocupación inevitable al considerar que se estén desechando embriones viables debido a presentar mosaicismo. Por lo tanto, hasta que se realicen más estudios prospectivos de seguimiento de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico es recomendable que no sean descartados, sino criopreservados en espera de nuevos avances, caso de disponer de embriones euploides. O en caso de tener que seleccionar entre embriones mosaico seguir la gradación o sistema de puntuación de Grati el al., 2018, que puede ser una herramienta orientativa para los profesionales, tanto para priorizar embriones para la transferencia como para el asesoramiento sobre los posibles resultados después de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico detectados por PGT-A.
Según la Sociedad Internacional de Diagnóstico Genético Preimplantacional (Preimplantation Genetics Diagnosis International Society, PGDIS) en el 2019, efectuó las siguientes recomendaciones sobre la transferencia de embriones en mosaico en el contexto de nueva información sobre PGT-A:
• Ante la falta de evidencia sobre la eficacia para mejorar los resultados de PGT-A y las dudas sobre la causa de posibles efectos adversos en los resultados en algunos pacientes, debe considerarse un procedimiento experimental.
• Por lo tanto, el PGT-A debe aplicarse únicamente de forma selectiva en los casos que lo requieran y con el consentimiento informado apropiado.
• La PGT-A debe considerarse contraindicada en mujeres con un número embrionario pequeño.
•Se producen altas tasas de falsos positivos, describiendo embriones como cromosómicos anormales por PGT-A, por lo cual dichos embriones ya no deben eliminarse automáticamente, sino mantenerse en criopreservación, salvo que los pacientes soliciten específicamente su eliminación.
• El conocimiento actual sobre qué embriones designados por PGT-A como cromosómicos-anormales, pueden ser transferidos es insuficiente y debe ser un objetivo de investigación prioritario.
En respuesta al dilema planteado
Se trata de un tema complejo, por lo que es necesario considerar una serie de puntos antes de tomar una decisión conjunta entre los profesionales y los pacientes. Estos puntos recomendados por los expertos son:
Es importantísimo realizar un asesoramiento genético, llevado acabo por el especialista en genética, antes de realizar el ciclo con PGT-A, respecto a los embriones mosaico especificando que existe un riesgo de falsos positivos debido a aspectos biológicos y técnicas empleadas.
Priorizar evidentemente la transferencia de los embriones euploides y en caso de no tener embriones sanos transferir mosaicos simples, y como última alternativa mosaicos complejos. El grado y tipo de mosaicísmo va a determinar los resultados clínicos.
Es fundamental saber que los embriones mosaico tienen una baja tasa de implantación, tienen una tasa mayor de aborto y en caso de embarazo es obligado un seguimiento que incluye realizar una amniocentesis y control ecográfico.
Hay una limitada experiencia con las transferencias de embriones mosaicos.
En caso de aborto estaría indicado el estudio genético de los restos abortivos.
Realizar cariotipo al recién nacido.
Quedan cuestiones en el tintero que habrá que dilucidar conforme avance la tecnología y los estudios aporten evidencia científica sobre el desarrollo de los niños nacidos procedentes de embriones mosaico, así como qué hacer con los embriones mosaico donados o la posibilidad que sean transferidos a receptoras de programas de donación de embriones.
Quizás una de las situaciones más inesperadas, por parte de los pacientes, sea cuando se les comunica que algunos de sus embriones, en casos muy puntuales pueden ser todos, han detenido o bloqueado su desarrollo.
Como ya tratamos en la entrada anterior, alrededor del 30-60% de los embriones no llegan en su desarrollo hasta el estadio de blastocisto o día 5, y es más, es muy común ver como embriones de una misma cohorte (procedentes de la misma estimulación ovárica) que no siguen el mismo desarrollo y algunos presentan una división lenta o incluso un bloqueo antes de llegar a blastocisto. Este bloqueo, de al menos un embrión por ciclo, se estima en un 40% de todos los pacientes de FIV
¿Cómo es el desarrollo embrionario?
Las técnicas de reproducción asistida permiten la fecundación de los ovocitos, recuperados por punción folicular, con los espermatozoides seleccionados: un proceso complejo que involucra la interacción del espermatozoide y el ovocito, fusión de sus membranas celulares y una unión de los genomas materno y paterno para crear un cigoto totipotente. La formación de los pronúcleos masculino y femenino (día1 posinseminación), su desaparición posterior, señala el inicio de una serie de divisiones mitóticas «reductivas» para formar sucesivamente células de tamaño más pequeñas. En la etapa de cuatro (día2) a ocho células (día3), el genoma cigótico se activa y se elimina la dependencia de los ARNm y las proteínas maternas. La compactación en la etapa de ocho células hace que las células en división entren en estrecho contacto físico (día4) y la cavitación en la etapa de 16 a 32 células conduce a la formación de una cavidad llena de líquido que marca la transición al blastocisto (día5). En este punto, se observa una clara delineación de los dos primeros linajes celulares en el embrión, el trofoectodermo y las células de la masa interna.
¿Qué es el bloqueo embrionario?
Puede ocurrir que en cualquiera de las etapas de división, brevemente descritas en el párrafo anterior, el embrión no siga desarrollándose, denominando su estado de “bloqueado”. Esta para del desarrollo tiene una mayor incidencia en embriones tempranos ( primeras divisiones).
¿Cuáles pueden ser las posibles razones del bloqueo embrionario?
Existen muchos factores por los que se puede producir el bloqueo embrionario, es un fenómeno de origen extremadamente complejo, siendo los más frecuentes:
FACTOR FEMENINO
Edad materna:
Se sabe que los ovocitos de mujeres de edad avanzada (>38años) suelen tener un mayor número de alteraciones cromosómicas. Por otro lado, el mecanismo de reparación que posee el ovulo ante algunas alteraciones que pueda presentar el espermatozoide, se hace menos eficaz con la edad. Este tema ya lo hemos tratado en varias entradas que te invito a leer, si aún no lo has hecho.
Mala calidad ovocitaria:
La calidad ovocitaria es fundamental para que pueda llevarse a cabo la fecundación y el desarrollo de embriones sanos. Sin embargo, a parte de la edad, la calidad ovocitaria se puede ver disminuida por algunas patologías, como por ejemplo endometriosis.
Aspectos morfológicos del ovocito, como presencia de retículo endoplasmático liso o con cuerpos polares alterados, pueden indicar que el futuro embrión no continúe su desarrollo.
Componente genético alterado
Es fundamental que el material genético de los óvulos sea el adecuado para evolucionar y combinarse correctamente con los del espermatozoide.
Cuando se presentan alteraciones genéticas o cromosómicas en el embrión, puede que éste sea incapaz de activar genes importantes para su desarrollo.
Mitocondrias:
Es básico que el ovocito posea la energía suficiente para llevar a cabo todo el proceso de fecundación y desarrollo embrionario, por lo tanto el estado de salud de sus mitocondrias es prioritario.
Las mitocondrias, están consideradas como los generadores de energía de la célula, involucrados en diversas vías de señalización y procesos intracelulares. Su principal función es la producción de energía mediante el consumo de oxígeno, y la producción de dióxido de carbono y agua como productos de la respiración celular.
En mujeres de edad avanzada, o mujeres con alguna patología, por ejemplo endometriosis, estas centrales de energía están deterioradas afectando la maduración de los ovocitos; dando lugar a errores en la separación de los cromosomas (segregación cromosómica); alterando la competencia de los óvulos para ser fecundados y la capacidad del desarrollo embrionario.
FACTOR MASCULINO:
Mala calidad del semen.
El componente masculino juega un papel fundamental en el proceso de desarrollo embrionario. Mediante el estudio de la calidad seminal, el seminograma es una primera aproximación a su valoración, pero hay que complementarla con estudios genéticos, especialmente en aquellos casos de espermiograma alterado.
La evidencia reciente sugiere que los espermatozoides que contienen anomalías en la estructura de la cromatina, ADN fragmentado, cromosoma Y microdeleción, número de cromosomas anormal o alteración la impronta genética, pueden estar asociados con una fecundación y/o una embriogénesis o desarrollo embrionario alterado.
Otro aspecto a considerar es la herencia del centrosoma del espermatozoide. El centrosoma es un orgánulo que tiene un papel fundamental en la separación de los cromosomas durante la división celular. Si se encuentra dañado o alterado puede impedir la separación de los cromosomas y dar lugar a un embrión que se bloqueará.
FACTOR EMBRIONARIO
Aneuploidía embrionaria
La aneuploidía es muy común en los embriones humanos, aproximadamente tres de cada cuatro embriones en día 3 contiene alteraciones cromosómicas de origen, producidas durante la formación de los gametos, o postzigótico, formadas tras la fecundación. La monosomía del cromosoma 21 se presenta con una mayor incidencia en embriones que se bloquean que los que son normales (euploides). La aneuploidía embrionaria aumenta conforme mayor es la edad de la madre.
FACTOR EXTERNO
Entorno clínico y de laboratorio.
La estimulación ovárica va a influir en la calidad ovocitaria y posterior desarrollo embrionario. Se ha observado que en aquellos ciclos donde la respuesta a la estimulación ovárica da como resultado folículos de tamaño heterogéneo, los embriones procedentes de folículos pequeños tienen tasas significativamente más altas de bloqueo o incapacidad para alcanzar el blastocisto que los embriones procedentes de folículos grandes en ciclos homogéneos.
Una de las mayores causas del bloqueo embrionario es la baja calidad del laboratorio, las condiciones subóptimas del medio de cultivo o mal funcionamiento del incubador. Además del estrés producido por el ambiente al cual están sometidos los embriones (temperatura, humedad, pH, concentración de gases, etc.). Es esencial tener un laboratorio en óptimas condiciones de limpieza y purificado el aire para proteger la salud de los embriones.
El factor humano también cuenta por lo que es necesario el control del personal de laboratorio, para detectar posibles diferencias entre los operadores y mantener un laboratorio de alta calidad.
¿Hay alguna solución para evitar el bloqueo del desarrollo embrionario?
Si bien es una decepción para los pacientes cuando se comunica que uno o más embriones están bloqueados, desde el punto de vista biológico resulta positivo, ya que se van a seleccionar ellos solos, de manera que seguirán adelante aquellos que tienen un cierto potencial de implantación.
Es necesario seguir realizando estudios sobre el bloqueo embrionario, son muy complejos los procesos moleculares e inercelulares que intervienen. Auque es cierto que se ha avanzado mucho tanto en los estudios genéticos preconcepcionales (alteraciones cromosómicas, ADN espermático fragmentado…) así como del embrión y en los factores externos como protocolos de estimulación ovárica más suaves y el control de calidad de los laboratorios que es muy exigente. Además, se han desarrollado mejores medios de cultivo y hay equipamientos que permiten la observación directa del desarrollo embrionario como es el time-lapse.
En conclusión, en el bloqueo del desarrollo embrionario intervienen numerosos factores que en cierta manera se podrían minimizar con un estudio amplio de la pareja, del embrión y control de los factores externos que los rodean. Todo ello encaminado a proporcionar el tratamiento personalizado que requiera cada caso.
Cuando te informan que se va a realizar la transferencia de blastocistos en tu ciclo ¿Sabes de qué te están hablando? ¿Te crea incertidumbre que se alargue la transferencia de día 3 (D+3) a día 5 (D+5)? ¿Entiendes por qué te aconsejan transferir un único blastocisto? Estás y otras muchas preguntas te pueden pasar por la cabeza, por esa razón, en esta entrada de hoy se recogen las 10 preguntas más frecuentes que suelen plantearse cuando se habla de transferencia de blastocistos.
1. ¿Qué es un blastocisto?
Un blastocisto es el estado que alcanza un embrión en su día 5 o 6 de desarrollo, en mamíferos, tras la fecundación. Se considera que un embrión cultivado in vitro tiene un buen pronóstico de implantación si alcanza el estadio de blastocisto en día 5 o día 6. Los embriones con un ritmo de desarrollo más lento pueden llegar a este estadio en día 7 o incluso día 8, situación que se asocia a un peor pronóstico.
2. ¿Cómo es un blastocisto?
Un blastocisto esta compuesto por unas 200 células, donde es preciso diferenciar una serie de estructuras. Siguiendo los criterios de valoración embrionaria ASEBIR, se contemplan:
Zona Pelúcida (ZP). Es la envuelta que rodea al embrión. Con la expansión del blastocele se produce un afinamiento de la misma, alcanzando un grosor mínimo cuando el blastocisto está totalmente expandido y se inicia la eclosión. Algunos autores consideran el adelgazamiento de la zona pelúcida como un factor favorable para la implantación.
Blastocele (BL). Cavidad central del blastocisto llena de líquido, que es característica de este estadio embrionario. Esta cavidad aumenta la superficie del embrión en desarrollo para una mejor absorción de nutrientes y oxígeno. La observación de la expansión del blastocele está relacionada con buenas tasas de implantación.
Masa celular interna(MCI). Es un conjunto de células adheridas que originan el hipoblasto y el epiblasto, que darán lugar respectivamente a la vesícula vitelina y a los tres linajes celulares, ectodermo, endodermo y mesodermo, además del saco amniótico. El tamaño y cohesión de las células del MCI determinan su categoria.
Trofoectodermo (TE) polar y mural. Esta estructura se caracteriza por presentar una monocapa de células cohesionadas que constituyen la pared del blastocele o cavidad del blastocisto. El TF es catalogado teniendo en cuenta el número, la forma y el grado de cohesión de las células. La calidad morfológica del TE es fundamental para valorar el embrión.
3. ¿Cómo se clasifican los blastocistos?
Una vez los embriones alcanzan la etapa de blastocisto, el número de células ya no se puede contar. Por tanto, el método de clasificación de los blastocistos es diferente del de embriones tempranos. A los blastocistos se les da una categoría, según ASEBIR, A, B, C, D en base a su ZP, Grado de expansión del BL, MCI y TF. Así, por ejemplo, los blastocistos grado D son aquellos que presentan signos de degeneración en su MCI y TF, independientemente del grado de expansión del BL. Los embriones grado B se describen como «blastocistos completos» pueden presenta su MCI no compacta, y los grado A, son blastocistos con ZP muy fina, con MCI compacta, TF homogéneo , cohesinado y muchas células, e incluso han comenzado a «eclosionar». Este hecho es muy importante, ya que permite que el embrión se adhiera al revestimiento interno del útero. De todas las características descritas el TF es deetrminante en esta clasificación. En la Tabla I, a modo informativo, puedes ver qué valores se tienen en consideración al clasificar los blastocistos según ASEBIR.
4. ¿Qué ventajas ofrece la transferencia de blastocistos?
Las ventajas más sobresalientes del cultivo prolongado (D+5) son:
Se favorece una mejor selección morfológica, expresión del genoma embrionario, menor riesgo de aneuploidías
Se consigue que se establezca una mayor sincronía con el endometrio
Hay menos contracciones uterinas al transferir más tarde.
Es obligatorio realizar un cultivo largo cuando se va a llevar a cabo un análisis genético preimplantacional.
Se consigue una mayor tasa de implantación, embarazo, y recién nacido vivo.
5. ¿Existen desventajas en la transferencia de blastocistos?
Quizás una de las grandes preocupaciones si te indican realizar un cultivo largo, sea el temor de que pocos embriones lleguen hasta (D+5), quedando comprometida su transferencia o crioconservación. Pero lo positivo es que vas a conocer la calidad de tus embriones y se va a poder seleccionar, para transferir en fresco o crioconservar, el/los que mayor potencial de implantación morfológicamente analizado/s. Has de saber que las transferencias de los blastocistos criopreservados tienen una alta tasa de supervivencia y unas tasas de embarazo semejante a la de los blastocistos transferidos en fresco.
6. ¿Es preferible la transferencia en D+5 a una transferencia en D+3?
El cultivo y transferencia en estadio de blastocisto arroja tasas de gestación y recién nacido vivo mayores a las observadas en las transferencias de embriones en D+3, por lo que se considera hoy en día, gracias al avance de nuevas tecnologías y medios de cultivo, una buena herramienta de selección embrionaria, que permite además reducir el número de gestaciones múltiples.
Si bien, no todos los embriones son capaces de llegar a la fase de blastocisto. Está descrito que sólo entre el 40% y el 60% de los oocitos fecundados in vitro llegan a este estadio, esto puede ser debido a un entorno de cultivo deficiente en el laboratorio o inherente a los embriones. Es el equipo biomédico el que ha de determinar, en función del desarrollo embrionario, si es preferible la transferencia con embriones tempranos antes que comprometer la transferencia de blastocistos o que estos sean de pobre pronóstico.
7. ¿Se aconseja la transferencia de blastocistos a todos los pacientes de FIV?
A lo largo del desarrollo embrionario se observa la calidad de cada embrión y en D+3 se puede decidir, dependiendo del número de embriones de buena calidad, si seguir o no adelante con su cultivo. Esto va a depender del criterio del centro ya que en aquellos casos donde el desarrollo embrionario se ve comprometido, dependiendo de factores como su historial médico; edad de la paciente; elección de tratamiento; calidad de óvulos y espermatozoides, condiciones del laboratorio, transferir en D+3 puede ser la única opción antes que no transferir ninguno. Mientras que otros centros, prefieren llegar a D+5 aunque esto suponga no tener ningún embrión que transferir y cancelar la transferencia.
8. ¿Transferir uno o dos blastocistos?
Una de las razones por las que se ha establecido el cultivo largo es que permite seleccionar entre varios embriones el más competente para transferir y reducir así, los embarazos múltiples.
Los avances en la tecnología de cultivo extendido y la criopreservación, no solo han permitido disponer de embriones de mejor calidad en la etapa de blastocistos, sino transferirlos de uno en uno. Por lo tanto, salvo en casos muy concretos, lo ideal es transferir un único blastocisto, ya sea en fresco o criopreservado.
9. ¿Gemelos después de transferir un único blastocisto?
Los gemelos monocigótico (MZT) se producen cuando un embrión se divide después de la fecundación, dando lugar a gemelos idénticos. La incidencia de MZT es del 0,42% en embarazos espontáneos, sin embargo en la reproducción asistida, el uso de técnicas como la eclosión asistida, ICSI, pero sobre todo, la transferencia de blastocistos en el día 5-6, se ha observado que incrementan la incidencia de MZT, el trabajo de Busnelli et al., 2019, señala que este incremento es de un 2.35%
10. ¿Algo más que añadir sobre la transferencia de blastocistos?
Como ya se ha mencionado, la transferencia de blastocistos ofrece una mejor selección embrionaria y evita los embarazos múltiples. No obstante, algunos grupos han manifestado ciertos riesgos al transferir blastocistos como embarazo gemelar monocigóticos, mencionado anteriormente; defectos epigenéticos; incremento de anomalías en los recién nacidos vivos, riesgos obstétricos y perinatales; alteración de la ratio de sexo. Si bien, la incidencia no es alarmante y son objeto de estudio y seguimiento.
¿Y tú? ¿Tienes alguna pregunta que quieras que resolvamos?¡Compártela!
Recibí recientemente una consulta de una pareja que iba a realizar un programa de FIV con semen de donante, y el centro les ofrecía varios donantes para qu eeleigieran el que iban a empelar, incluídos algunos con diferente grupo sanguineo al de la pareja. Esto me hizo sospechar y, tras unas preguntas, la persona que me escribía era del extranjero. Esta circunstancia me ha motivado para desarrollar esta entrada, porque parece que a pesar de toda la información en la red, no todo el mundo tiene claro que el grupo sanguíneo del donante de semen es una caracteristica importante a valorar.
En España, lo tenemos muy bien definido, según la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida, se recoge claramente: Artículo 6, “5. En la aplicación de las técnicas de reproducción asistida, la elección del donante de semen sólo podrá realizarse por el equipo médico que aplica la técnica, que deberá preservar las condiciones de anonimato de la donación. En ningún caso podrá seleccionarse personalmente el donante a petición de la receptora. En todo caso, el equipo médico correspondiente deberá procurar garantizar la mayor similitud fenotípicae inmunológica posible de las muestras disponibles con la mujer receptora”. Es decir, se ha de garantizar la mayor similitud fenotípica (aspecto externo) e inmunológica (grupo sanguíneo y RH) entre el donante y la mujer receptora.
Hay que recordar que aunque la donación es anónima la ley contempla: “No obstante, la legislación española permite revelar la identidad del donante de semen en casos de alteraciones genéticas o problemas de salud graves en el feto o niño. En estas situaciones sería necesaria una orden judicial y todo se realizaría a través de los especialistas del centro y la instrucción judicial, nunca se pondrían en contacto a ambas partes de forma directa”.
Volviendo a la consulta realizada, resulta extraño que sean los pacientes los que tengan que seleccionar el donante cuando deberían ser, y así lo contempla nuestra Ley 14/2006, de 14 de Mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida, los especialistas de la propia clínica de reproducción asistida o del banco de semen los encargados de realizar la asignación de los donantes de esperma a los pacientes. Considero que es un estrés añadido a todo el proceso para los pacientes y además, requiere un trabajo absolutamente profesional. Es necesario tener en cuenta, por una lado, la calidad del semen (concentración, movilidad, vitalidad, formas normales y recuperación de los espermatozoides móviles, son aquellos que poseen mayor capacidad reproductora). Y por otro lado, buscar que las características fenotípicas del donante (peso y altura; color de piel, pelo y ojos; grupo sanguíneo; Rh…) sean lo más parecidas posible a las del hombre que va a asumir la paternidad del niño o a las de la mujer receptora.
Es de gran importancia emplear los grupos sanguíneos (A, B, 0) de los padres, ya que de no ser así, el hijo nacido podría tener un grupo sanguíneo diferente a ellos y desvelar su origen biológico deferente. Si bien, los pacientes han de saber que los niños no siempre heredan el mismo tipo de sangre que sus padres biológicos. Por ejemplo, una pareja cuyos tipos de sangre sean A y B podrían tener un hijo con cualquiera de los cuatro tipos de sangre: A, B, O, o AB. En la tabla podemos observar las combinaciones posibles que se pueden dar en función de los grupos sanguíneos. Tabla I
Aquí no se ha tenido en cuenta el Rh, para no alargar esta entrada. Si bien, recordemos que clínicamente, el tipo de sangre del donante (Rh) puede ser importante cuando el tipo de sangre de la mujer receptora es Rh negativo (Rh-). En este caso la madre podría desarrollar anticuerpos hacia un feto que sea Rh positivo.
Seleccionar un donante cuyo tipo de sangre sea igual al del cónyuge/pareja, hace sentir a las pacientes más seguras en cuanto a los temas relacionados con la confidencialidad, por lo tanto, en países donde los pacientes pueden elegir su donante de semen, es importante que conozca los grupos que son más adecuados para su selección. Tablas II, III y IV.
En resumen podemos decir que en España el marco jurídico legal es claro, por lo que la responsabilidad de elegir el donante idóneo para cada pareja o mujer receptora, recae en el equipo biomédico. Sin embargo, si vives en un país donde puedes elegir el donante, has de tener en cuenta la herencia de los grupos sanguíneos si quieres mantener la confidencialidad del origen biológico de tu descendencia.
Si necesitas más información no dudes e contactar conmigo.
Hasta ahora, se ha insistido sobre la importancia de la edad de la mujer en relación a su fertilidad, llegando a considerarse el factor limitante más sobresaliente. De manera que se subraya la importancia de intentar el embarazo antes de los 35 años, ya que a partir de esa edad comienza un declive que se agudiza a partir de los 38 años.
Sin embargo, poco o casi nada se ha hablado sobre el efecto de la edad en el hombre, ya que al contrario de las mujeres, que tienen una limitación con la menopausia, pueden reproducirse durante toda su vida. Sin embargo, investigaciones realizadas en los últimos años, aunque en ocasiones son contradictorias y deben seguir realizándose para obtener conclusiones más sólidas, tienden a señalar un deterioro en la calidad seminal a partir de los 40-45 años, empleando el término “edad paterna avanzada” a partir de los 40 años.
¿Qué efecto tiene la edad sobre la fertilidad masculina?
Las últimas publicaciones científicas apuntan que la edad del hombre influye, no solo, sobre su fertilidad, calidad seminal, sino también sobre la integridad del ADN espermático y la salud de su descendencia.
En cuanto a la calidad seminal, los parámetros referidos al volumen, número de espermatozoides por eyaculado (concentración) y la movilidad de los espermatozoides, se ven afectados. Además, se reduce el potencial de fertilidad masculina debido a que se dilata en el tiempo el conseguir un embarazo por causas como el desarrollo embrionario tardío; un mayor número de fracasos de implantación y un incremento en el número de abortos.
La alteración de los parámetros seminales referidos a la concentración y movilidad espermática, están relacionados de forma directa con el daño (fragmentación) en el material genético (ADN) del espermatozoide, denominada fragmentación del ADN espermático.
La fragmentación del ADN espermático está influida por muchos factores, entre los que destacan la edad, la obesidad y el fumar, así como el estrés oxidativo, el cual tratamos en otra entrada del blog.
A un mayor daño en el ADN espermático, el impacto negativo va a ser más importante, afectando a los siguientes aspectos:
1.- El potencial de fertilidad de los espermatozoides, in vivo e in vitro, se traduce en menor tasa de fecundación
2.- El daño del ADN espermático es indicativo de la subfertilidad masculina independientemente de que los parámetros del análisis seminal sean normales.
3.- La alta fragmentación del ADN espermático puede comprometer la calidad del embrión, ocasionar una menor tasa de implantación y dar lugar a una alta tasa de abortos. Así como anomalías cromosómicas, alteraciones neurológicas y cáncer infantil en la descendencia.
Los trabajos publicados hasta la fecha señalan que el impacto de la edad paterna sobre los eventos reproductivos es pequeña pero significante. En la Fig. 1 se representa el efecto de los factores negativos, internos y externos, así como los diversos aspectos que con el aumento de la edad se ven afectados en el varón.
¿Algunas directrices en casos de edad paterna avanzada?
La revisión bibliográfica realizada por Brant et al., 2018 pone de manifiesto que el impacto negativo de la edad paterna sobre la fertilidad es bajo aunque significativo, por lo cual sería aconsejable, en parejas con edad paterna avanzada (≥ 40 años):
1.- En la visita perconcepcional, la pareja debería recibir información sobre los posibles riesgos, que a pesar de no ser alarmantes, que pueden aparecer.
2.- Una valoración de la fragmentación de ADN espermático puede ser indicativo de posibles alteraciones posteriores.
3.- En la consulta genética tratar los posibles riesgos genéticos como las mutaciones dominantes de novo que parecen tener una incidencia menor al 0,5%; las aneuploidias autosómicas, especialmente la trisomía 21; enfermedades ligadas al cromosoma X y la salud de los niños nacidos en estos casos.
4.- La realización de técnicas de técnicas de reproducción asistida facilitan la obtención de una gestación independientemente de la edad paterna, pero en los casos de edad paterna avanzada se podría considerar el realizar un test genético preimplantacional (PGT)
En conclusión, no sólo la edad materna ha de ser objeto de factor limitante de la fertilidad, gestación y nacimiento de niño sano, sino que se debería incluir la edad paterna avanzada como un factor más a considerar en las parejas con deseo reproductivo. Si bien, la edad paterna avanzada no tiene el mismo impacto que la edad materna, y no todos los estudios realizados hasta la fecha coinciden por lo cual es necesario seguir investigando.
Es aconsejable si tienes más de 40 años y te estás planteando tener un hijo o estás preocupado por tu salud reproductiva porque ahora no es el momento, no dudes en consulta con tu especialista.
Junio, como hemos venido anunciando, es el Mes Mundial de la Esterilidad. La esterilidad es una enfermedad que afecta entre el 15 al 20 por ciento de las parejas en edad reproductiva. Por lo tanto, las parejas que tienen problemas para concebir un hijo de manera natural, recurren a las técnicas de reproducción asistida, que con frecuencia las sienten como un camino largo, cargado de dudas y ansiedad, si bien, cada día hay avances que permiten llegar a un final feliz, a un mayor número de parejas.
Los datos que se manejan actualmente en torno a la esterilidad y la infertilidad pueden resultar alarmantes, se calcula que más de 70 millones de parejas en todo el mundo tienen problemas para concebir un hijo. Y, a pesar de todos los avances en Medicina Reproductiva, que cada vez es algo más habitual recurrir a las TRAs, es un tema cargado de prejuicios y estigmas sociales que muchas parejas intentan ocultar.
Para comenzar aclarando dudas hay dos conceptos que se usan habitualmente de manera indistinta, la esterilidad y la infertilidad, relacionados con la imposibilidad, transitoria o definitiva, de tener un hijo y sin embargo, no son sinónimas.
¿Crees que es lo mismo la esterilidad que la infertilidad?
Se considera estéril, según la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASMR) o la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) a aquella pareja que no consigue un embarazo después de un año de coitos normales sin usar métodos anticonceptivos. Otras sociedades científicas, como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), la Sociedad Europea de Embriología y Reproducción Humana (ESHRE), consideran que tienen que haber transcurrido al menos 24 meses de relaciones sexuales regulares con finalidad reproductiva.
En el caso de la esterilidad se pueden hacer dos distinciones. Por un lado, la esterilidad primaria cuando nunca se ha conseguido concebir y por lo tanto, no hay una gestación a término sin tratamiento y por otro, la secundaria que tiene lugar cuando tras una gestación sin tratamiento transcurren más de 12 meses sin conseguir un nuevo embarazo.
La infertilidad es la imposibilidad de llevar a término un embarazo que se había producido. Hace unos años, se determinaba infertilidad tras tres o más pérdidas reproductivas, hoy en día, a fin de evitar un mayor sufrimiento a la pérdida de un embarazo, cuando se han producido dos pérdidas gestacionales, se inicia el estudio de la pareja y tratamiento. La infertilidad primaria se refiere a no llevar a término un embarazo sin antes haber tenido hijos, refiriéndose entonces la infertilidad secundaria al hecho de haber tenido un hijo y conseguir otra gestación pero que no llega a término.
Una vez que ya hemos aclarado la diferencia entre estos términos, resulta interesante comentar algunos datos curiosos a través de esta infografía que he preparado para vosotros
Para finalizar, comentar el objetivo de este mes dedicado a la Esterilidad es el de conseguir un mayor compromiso por parte de la comunidad médica, pero también de los gobiernos y de la sociedad, para que este tipo de problemas adquieran un mayor reconocimiento y compromiso social e internacional.
Se estima que en el mundo alrededor de 70 millones de parejas quieren tener hijos, pero no lo consiguen. La incidencia de la infertilidad va en aumento con cifras que varían entre el 15% y el 20% respecto a la población general y los datos obtenidos muestran una distribución de las causas que son de origen masculino: 30%; femenino: 30%, ambos miembros de la pareja: 30%, y un 10% de causa desconocida.
En un gran número de casos podrían ver solucionado su deseo reproductivo si accedieran, o tuviesen acceso, a los tratamientos de fertilidad en centros públicos y privados. Sin embargo, se enfrentan a una serie de cuestiones que son globales: ¿Cómo es la percepción de la infertilidad en todo el mundo, en su mundo? ¿Qué pasa con aquellos que no pueden acceder a los tratamientos? ¿Cómo afecta la diferencia cultural, religiosa, orientación sexual, estatus económico respecto a la infertilidad?
A fin de visibilizar la necesidad de cuidar la fertilidad, el 4 de Junio se celebra el Día Mundial de la Fertilidad, que se engloba en el mes de junio, al cual se le llama mes de la Esterilidad, con la intención de informar y concienciar a la sociedad sobre este tema. Con ello, además, se pretende dar una cierta “normalidad” a la esterilidad/ infertilidad definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS), como «una enfermedad del aparato reproductor definida por la imposibilidad de lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales sin protección regular». Y por último, dar mayor visibilidad de esta realidad a la sociedad para que las personas que la padecen no se sientan estigmatizadas.
Considero que esta campaña no se debería restringir sólo a la mujer, centrando únicamente la atención sobre su proyecto reproductivo, sino también debería incluir al varón, ya que se trata de un proyecto de los dos. Ambos han de estar perfectamente informados sobre la importancia de la prevención y que la esterilidad/ infertilidad se ha de abordar de manera multidisciplinar, ya que abarca otras áreas que van a influir de manera directa sobre la fertilidad como son el estado mental, emocional, físico y social.
En conclusión, la sociedad ha de tener presente la importancia de que sus miembros cuiden la fertilidad y para ello es necesario informar a la población y seguir unas pautas saludables, como las recomendadas por diversas sociedades científicas del área:
Tener presente que la edad es un factor limitante, 35 años en mujeres y 45años en varones.
No posponer demasiado el tener un hijo. Quizás sea necesario reevaluar la escala de valores personales.
Realizar controles ginecológicos anuales desde el inicio de las relaciones sexuales.
Vacunar contra la rubeola a las mujeres mayores de 15 años.
Conocer el período de fertilidad femenina.
Considerar el riesgo asociado a un embarazo tardío.
Comer de forma equilibrada y realizar actividad física moderada.
Controlar el peso.
No fumar, consumir drogas o alcohol en exceso.
Realizar consultas médicas a tiempo frente a diversos signos de alerta.
En el caso de pacientes oncológicos preservar tejido gonadal y/o gametos (tanto óvulos como espermatozoides), antes de someterse a tratamientos de quimio o radio terapia.
Usar anticonceptivos de barrera como el preservativo para evitar enfermedades de transmisión sexual
En este recién iniciado Mes de la Esterilidad o del Cuidado de la Fertilidad, tiene como objetivo el resaltar la importancia de cuidar la fertilidad, ser conscientes de los problemas de puedan aparecer y la necesidad de saber identificar el momento adecuado para consultar a un especialista. Como siempre os aconsejo poneros en manos de buenos profesionales, ellos son los que os podrán informar, estudiar vuestro caso y buscar, junto a vosotros, las mejores opciones.
En los inicios de las Técnicas de Reproducción Asistida (TRAs), el objetivo era conseguir una gestación, y para ello, se estimulaban los ovarios a fin de obtener varios folículos en desarrollo en el caso de la inseminación artificial (IA) o muchos más folículos, a fin de poder disponer de varios embriones en los ciclos de FIV. Posteriormente, se limitó la transferencia de embriones a un máximo de 3 debido al alto número de gestaciones múltiples que se producían. Con el tiempo, un mayor conocimiento, el avance las técnicas de evaluación y selección embrionaria, perfeccionamiento de métodos eficaces y seguros para la criopreservación, los medios de cultivo, personal altamente especializado etc… permiten realizar, hoy en día, la transferencia de un único embrión en el 5º día de desarrollo. El objetivo: embarazo único con nacimiento de niño sano.
Dados los buenos resultados con las TRAs, cabría pensar que la tendencia fuese la de realizar estimulaciones ováricas suaves, con la recogida de un bajo número de óvulos y con un reducido número de embriones sobrantes de buena calidad para criopreservar. Sin embargo, aunque ha disminuido el porcentaje de gestaciones múltiples (≥2 sacos gestacionales) aún no se ha reducido lo suficiente. En la última década, parece que hay una mayor tendencia a reducir las gestaciones múltiples, en el Registro SEF 2018, la tasa de partos gemelares fue de un 13.6% y de partos múltiples de un 7%, en el caso de ovocitos en fresco propios. Siguen siendo tasas muy altas debido, en parte, a que no todos los centros están preparados/equipados, para la transferencia de un embrión único, por lo tanto siguen transfiendo más de un embrión en busca de la gestación.
Por otro lado, son los propios pacientes los que quieren transferirse más de un embrión, pensando que no hay mayor problema, sin reflexionar sobre las consecuencias clínicas para la madre y la gestación, el recién nacido, así como las posibles secuelas de una gestación múltiple.
Pero… ¿Son conscientes o conocen realmente los pacientes, qué implica un embarazo múltiple?
Como en todo proceso es necesario informar sobre ventajas y riesgos de transferir más de un embrión. A continuación detallamos algunos de los riesgos más sobresalientes:
Para la mujer gestante existe un alto riesgo de sufrir parto prematuro, anemia, preclamsia, hemorragia postparto, restricción del crecimiento intrauterino.
La mortalidad perinatal es rara, sin embargo se da 4 veces más en gestaciones gemelares y 6 veces más en trillizos que en gestaciones de únicos.
Los recién nacidos pueden ser prematuros, presentar bajo / muy bajo peso, morbilidad neonatal. En la Tabla 1 se puede observar como varia el peso del recién nacido en función del tipo de gestación y la edad gestacional en el momento del parto.
A largo plazo, los niños pueden sufrir consecuencias como parálisis cerebral y discapacidad en el aprendizaje. En el caso de niños sanos ha de mantenerse la atención sobre ellos porque pueden experimentar desarrollo lento del lenguaje y problemas de comportamiento.
En resumen, lejos de ser un éxito, la gestación múltiple es un una complicación grave de las TRAs con repercusiones médicas, psicológicas, familiares, sociales y económicas.
Ante estos riesgos lo mejor es la prevención, como contemplan diversas sociedades cienctíficas, mediante:
La inducción a la ovulación y los ciclos de sobre estimulación ovárica deberían emplean regímenes de bajas dosis de gonadotropinas. Estimulaciones ováricas más suaves.
En el caso de la inseminación artificial (IA) la estimulación ovárica suave, permitirá que no se desarrollen más de 2 folículos. Es caso de observarse ecográficamente 3 folículos, o más, se debería cancelar el ciclo, y recomendar encarecidamente a la pareja el no mantener relaciones sexuales o, si no quieren perder el ciclo, pasar a FIV.
En programas de FIV/ICSI el valor de un ciclo se hace sobre el resultado total de mismo. Es decir, puede que no se consiga un embarazo en el primer intento con el/los blastocisto/embriones, pero mientras se encuentren disponibles los blastocistos/ embriones criopreservados de ese ciclo, las probabilidades de embarazo siguen ahí, es lo que se denomina porcentaje estimado acumulado de gestaciones. En la siguiente tabl,a queda reflejado el porcentaje de gestación acumulado por ciclo y se observa claramente como se incrementa la posibilidad de embarazo si se tienen en cuenta las trasferencias de embriones en fresco más la de los embriones criopreservados de ese mismo ciclo.
Una vez se produce la gestación múltiple, se observan ecograficamente 3 o más sacos gestacionales, la única y no buena solución es:
La reducción embrionaria, no es una solución sencilla, conlleva sus riesgos e implica en muchos pacientes dolor emocional, estrés, miedo, enojo y tener sentimiento de culpabilidad. Por ello, esta decisión ha de ser bien valorada, explicada detalladamente por los especialistas y aceptada por los pacientes. Debería ser usada esta salida como última solución, lo que nos lleva al principio, prevención.
En resumen, es fundamental la prevención y para ell, es necesario valorar cada caso en particular, los resultados previsibles, teniendo en cuenta factores de éxito como la edad, respuesta ovárica y número de ciclos previos realizados. Por otro lado, los pacientes bien informados y asesorados, podrán tomar la decisión a la hora de la transferencia junto al equipo. El éxito no pasa por una gestación múltiple sino por una buena calidad de tratamiento con la finalidad de obtener un embarazo único.
Recientemente he recibido varias consultas en las que los usuarios de las técnicas de reproducción asistida, no entendían ni aceptaban el resultado de su ciclo de FIV: «¿Cómo es posible que no me haya quedado embarazada a la primera si me hablaron de un 70% de éxito?».
Desde mi humilde opinión, y amplia experiencia, cuando a los pacientes no se les habla con los datos reales del centro en el que se encuentran, se les ocasiona un daño mayor que el propio hecho de no haber conseguido el embarazo tan deseado.
Por lo tanto, a la vista de las preguntas tan frecuentes que me hacen, he considerado los siguientes puntos, que a continuación detallo, para que todos reflexionemos sobre ello:
1.- Al indicar un porcentaje elevado de éxito, propicia una confianza y unas expectativas basadas en la población general atendida, cuando a lo mejor la pareja que está solicitando la información, presenta una subfertilidad que no permite augurar más de un 10% de éxito. Luego, los porcentajes de éxito deberían presentarse en función de la edad, patología, técnica de reproducción asistida a emplear, etc. del centro donde se encuentran. Si bien, existe el Registro de la SEF, desde el 2014, donde todos los centros de reproducción asistida están obligados a subir sus datos, y están abiertos a pacientes, lo cual facilita una cierta orientación sobre el centro al que se va a acudir.
2.- Es importante subrayar que el valor de un ciclo se hace sobre el resultado total de mismo, ciclo completo. Es decir, puede que no se consiga un embarazo en el primer intento con el/los blastocisto/embriones, pero mientras se encuentren disponibles los blastocistos/ embriones criopreservados del ciclo, las probabilidades de embarazo siguen estando ahí, es lo que se denomina tasa acumulada de embarazo. Figura 1
3.- Establecer un porcentaje de éxito 60-70%, parece que relega el hecho de que existe un 40-30% de probabilidades en que no se consigue la gestación. Sin embargo, puede aportar una información muy valiosa sobre cómo proceder en un siguiente ciclo. Respecto al número de ciclos a realizar para conseguir un embarazo en mujeres menores de 40 años, se estima una media de tres ciclos completos.
4.- En el intento de conseguir resultados positivos, siempre se les debería explicar detalladamente a los pacientes cuál es el resultado de sus análisis, qué se va a hacer, qué se espera de su caso y posibles soluciones. Con frecuencia, se sienten perdidos y buscan información fuera del centro donde se encuentran, cuando éste debería ser su referente. En muchos centros no existe la relación Embriólogo-paciente y es una auténtica pena porque solamente el Embriólogo conoce el minucioso trabajo llevado a cabo en el laboratorio con sus gametos y embriones, pudiendo aportar la información adecuada.
5.- Un tema delicado pero del que quisiera dejar constancia es que se ofrecen todo tipo de técnicas y procesos, e incluso los pacientes lo demandan porque lo leyeron en Internet, aunque encarezcan los ciclos. Sin embargo, se deberían emplear únicamente aquellas técnicas y procesos que estén basados en la evidencia. Otro tipo de “técnicas o procesos” no deberían repercutir en la economía de los pacientes.
Todo ello, me lleva a pensar que a la hora de dar información a los pacientes hay que ser honestos y hablar de las expectativas para cada pareja en función de la experiencia del propio centro con ese caso particular, no hay que olvidar que cada caso requiere su trato personalizado. Por otro lado, los pacientes han de demandar la información que necesitan para entender el proceso en sí y sus posibles resultados.