Infertilidad – Victoria in vitro

7 puntos clave en la Inseminación Artificial con Donante.

Es posible, que, si estás leyendo este artículo, se deba a que tu especialista te ha recomendado recurrir a la inseminación artificial de donante.

La inseminación artificial es una técnica de reproducción asistida sencilla y de bajo coste, frente a otras técnicas. Básicamente consiste en introducir el semen, ya sea de la pareja o de un donante, una vez procesado en el laboratorio, en el útero de la mujer mediante una cánula con el objetivo de favorecer la fecundación y consiguiente gestación.

Las razones por las que esta técnica es recomendada se debe a varias razones, entre las más frecuentes son: el varón presenta un recuento de espermatozoides muy bajo o ausencia total de ellos; algún tipo de enfermedad genética hereditaria o infecciosa en el varón; que la pareja este formada por dos mujeres o se trate de una mujer sola.

Cuando se trata de inseminación artificial con semen de donante (IAD) existen unos aspectos legales y éticos de la donación, tanto de gametos como de preembriones, que están regulados por la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida, que, de forma resumida, establece en su artículo 5:

“La donación de gametos y preembriones es un contrato gratuito, formal y confidencial concertado entre el donante y el centro autorizado.
La donación nunca tendrá carácter lucrativo o comercial.
La donación es anónima.
Los donantes deberán tener más de 18 años, buen estado de salud psicofísica y plena capacidad de obrar.
El número máximo autorizado de hijos nacidos en España generados con gametos de un mismo donante no podrá ser superior a seis. Incluidos los hijos de la familia del donante.
La donación es revocable”

Veamos 7 puntos importantes a la hora de recurrir a la IAD:

Elegir una clínica de fertilidad

Un buen punto de partida es consultar la página del Registro de la Sociedad Española de Fertilidad (Registro-SEF). Desde 2014 es obligatorio que todos los centros de fertilidad expongan su actividad y resultados. Además de elegir una clínica autorizada, con especialistas certificados en reproducción humana asistida, es importante valorar: la posibilidad de un diálogo e intercambio de ideas e información, entre los especialistas y tú/vosotros, sobre la validez de esta técnica y resultados esperados en tú/vuestro caso concreto, no en la población general. El equipo ha de ofreceros un cuidadoso trato y respeto, disponer de un servicio especializado de apoyo emocional y el presupuesto del procedimiento detallado y claro desde el principio.

Los criterios para acceder a un tratamiento de reproducción asistida en un hospital público por la Seguridad Social varían entre las distintas Comunidades Autónomas. Aunque existen algunos puntos en común: la pareja no debe tener hijos previos sanos en común y el límite de edad de la mujer (menos de 40 años). No obstante, hay Comunidades Autónomas como, por ejemplo, Madrid que ha ampliado este límite de edad (45 años). En el caso de las mujeres solteras y parejas lesbianas, también pueden existir criterios en función de la Comunidad Autónoma.
Con financiación pública, se permite en nuestro país, la realización de 6 ciclos de IAD.

2. Cribado de esperma de donante

El cribado de un donante de esperma es un proceso riguroso que incluye una entrevista médica y psicológica para garantizar el estado de salud y la preparación del donante. un seminograma para evaluar la calidad del semen, análisis de sangre para descartar infecciones (VIH, hepatitis, gonorrea y sífilis) y pruebas genéticas para detectar enfermedades hereditarias. Fig. 1.

Es importante resaltar que es el personal biomédico el responsable de seleccionar al donante más adecuado para cada situación.

¡Cuidado con comprar el esperma para la auto inseminación en casa! El esperma donado fuera de una clínica de fertilidad autorizada, con gran probabilidad no habrá sido examinado para detectar infecciones y enfermedades hereditarias.

Si se importa esperma de donante del extranjero, debe cumplir con los requisitos de España. La donación de semen está regulada por la ley de reproducción asistida española, aprobada el 26 de mayo de 2006 (ver más arriba)

Si eliges recibir el tratamiento en una clínica de fertilidad en el extranjero, es posible que tengan diferentes leyes de regulación al respecto, por lo que te recomiendo hacer un estudio exhaustivo del proceso.

Es importante resaltar que existe en España un Sistema de Información en Reproducción Humana Asistida (SIRHA) desde octubre 2019, diseñado para registrar y gestionar la información de los donantes de gametos y semen. Este sistema, que incluye el Registro Nacional de Donantes, cuyo objetivo es garantizar la trazabilidad y seguridad en los tratamientos de reproducción asistida.

3.-Tipo de tratamiento

A fin de asegurar la fecundación es necesario disponer de más de un óvulo, por lo que el ciclo natural no suele ser el método elegido, si no la realización de una estimulación ovárica controlada, a fin de no obtener más de 3 folículos maduros. Cada protocolo ha de ser personalizado dependiendo de las características de la mujer. Evidentemente hay que partir de unos requisitos:

• Poseer las trompas de Falopio permeables, al menos una.

• Ciclos ovulatorios regulares

• Tener menos de 40 años.

Para ello se emplean diversos fármacos en las diferentes etapas del proceso . Es de destacar que cada tipo de medicamento tiene muchas presentaciones comerciales con precios muy variados, por lo que nos centramos sólo en el mecanismo de acción:

1- Inductores/estimuladores de la ovulación: conseguir una ovulación o proporcionar más de un óvulo en el ciclo. Para ello se administran las hormonas exógenas que provocan el desarrollo folicular propiamente dicho y se han de administrar a bajas dosis.

2- Maduración final / desencadenantes de la ovulación: controlar el momento de la ovulación para la programación de la inseminación. Consiste en una única inyección (hormona HCG) que se aplica 34-36 horas antes de la IA para inducir la ovulación.

3- Soporte de la fase lútea: preparar un endometrio receptivo que facilite la implantación embrionaria.

Fig.- Esquema deEstimulación Ovárica Controlada. 1.- Estimulación ovárica para inducir el desarrollo folicular. 2.- Tras alcanzar la maduración folicular desencadenar la ovulación. 3.- Una vez realizada la inseminación apoyo a la fase lútea.

Una vez más, es importante subrayar que los tratamiento de fertilidad tienen que estar bajo supervisión de los especialistas.

4.-Anonimato

En España se sigue manteniendo el anonimato de los donantes de gametos, La Ley española sobre Reproducción Asistida (RA) ley 14/2006 de 26 de mayo en su artículo 5.5 se recoge la confidencialidad respecto a identidad del donante y la única excepción que se contempla para romper el anonimato es la existencia de circunstancias extraordinarias.

Aunque cada vez hay más voces discordantes, como ya tratamos en una de las entradas de victoriainvitro. De hecho, en España se ha constituido en el año 2023: la Asociación de Hijas e Hijos de Donante (AHID) que defiende los derechos de las personas nacidas de donación anónima de gametos. Sus objetivos principales son abolir el anonimato de los donantes, para ello es necesario modificar la Ley de Reproducción Humana Asistida; promover la concienciación social sobre la donación de gametos y representar los intereses del colectivo ante las instituciones.

En otros países europeos como Reino Unido, el donante es identificable. Esto significa que, a partir de los 18 años, una persona concebida con un donante puede acceder a información sobre su donante, y, por lo tanto, tiene la posibilidad de ponerse en contacto con el donante. Además, pueden acceder a la información del hermano concebido por el donante y unirse al Enlace de Hermanos Donantes (Donor Sibling Link (DSL) | HFEA), que ayuda a los hermanos donantes a intercambiar datos de contacto si así lo desean.

La recomendación de las sociedades científicas de los países donde no existe el anonimato, como en USA, el Comité de Ética de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) o en Reino Unido el Código de Prácticas de la Autoridad de Fertilidad y Embriología Humana (HFEA) subrayan que todos los pacientes que se someten a un tratamiento con esperma de donante deberían contar con el apoyo psicológico adecuado, para explorar a fondo las implicaciones de estas circunstancias, antes de tomar cualquier decisión.

5. ¿Qué garantías de éxito existen para un único tratamiento?

La tasa de gestación por ciclo depende de la edad de la paciente y ronda el 23.4% en mujeres menores de 35 años y el 16-11% en mujeres mayores de esa edad (Registro SEF, 2022). Aunque es cierto que en hay centros con resultados superiores 25-30% en mujeres menores de 35 años y el 15-20% en mujeres mayores de esa edad.

Las estadísticas revelan que la posibilidad de embarazo múltiple en un tratamiento de inseminación artificial con donante va experimentando un descenso paulatino de la tasa de embarazo múltiple con los años, llegando a un 10%. Las clínicas de reproducción asistida tienen mucho cuidado al respecto poniendo todos los medios posibles para que el embarazo sea único. Durante la estimulación ovárica que recibe la paciente, se realiza un control riguroso en el número de folículos, y por consiguiente óvulos, que la paciente genera. En caso de que la paciente desarrolle más de 3 folículos es frecuente cancelar el ciclo e intentarlo en el siguiente, antes que asumir el alto riesgo de embarazo múltiple.

Se recomienda entre 3 a 6 ciclos de inseminación artificial con donante alcanzando una probabilidad de éxito cercana al 60%. Factores que van a ser decisivos son la edad de la paciente, reserva ovárica, y causa de la esterilidad.

6. Si hay más de un ciclo, ¿se utiliza el mismo semen?

Cuando tras una inseminación artificial no ha habido embarazo, aunque la falta de éxito no se pueda atribuir a la muestra de semen, es habitual intentarlo de nuevo con un donante diferente. Pero esta cuestión dependerá del criterio del equipo biomédico del centro.

7. ¿Qué riesgos tendría que asumir?

Algunos efectos secundarios pasan en unos días y no tienen mayor importancia, como: hinchazón abdominal, dolor de cabeza, molestias en los pechos, etc.

En principio no existen riesgos que estén directamente asociados a un proceso de IAD, pero se han podido observar algunas consecuencias en ciertos pacientes:

– Síndrome de hiperestimulación ovárica, con una incidencia menor al 1% de los casos. Las pacientes que lo han sufrido tienen en común ser menores de 30 años o presentar ovarios poliquísticos.

– Embarazo ectópico, fuera del útero, concretamente en las trompas de Falopio, se ha observado en el 1-2% de los casos.

– Trastornos psicológicos. En caso de no conseguir la gestación de forma repetida, se pueden presentar síntomas de ansiedad y depresivos, para lo que es recomendable que puedan disponer de apoyo psicológico.

¿Te habías planteado estos / puntos? ¿Queda alguno más del que te gustaría que abordáramos aquí?

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Victoria

Septiembre: Mes del Síndrome del Ovario Poliquístico.

Antes de que termine este mes de septiembre, el mes dedicado a concienciar sobre el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), queremos hacer nuestra pequeña aportación.

Como ya habréis podido constatar en las redes, durante este mes especialmente, se realizan actividades informativas sobre los síntomas y el impacto del SOP en la salud y calidad de vida de las mujeres. La educación y concienciación son fundamentales para ayudar a las mujeres a tener herramientas y conocimiento sobre qué les está pasando, tener a su disposición el apoyo necesario y poder acceder a tratamientos efectivos.

El SOP es el trastorno endocrino más común de infertilidad anovulatoria en las mujeres en edad reproductiva y generalmente comienza durante la adolescencia. La incidencia estimada de SOP está entre el 6-21%. Es una enfermedad compleja, cuya patogénesis no se conoce completamente, en la que están implicados los sistemas endocrino, metabólico y reproductivo, asociándose a varios problemas de salud de larga duración que afectan al bienestar físico y emocional.

Este síndrome sigue siendo difícil de diagnosticar correctamente, a pesar de tener unos criterios diagnósticos definidos:

1) Ovulación rara o falta de ovulación

2) Actividad excesiva de andrógenos confirmada por un examen clínico y/o de laboratorio

3) Observación de las características de los ovarios poliquísticos en la ecografía después de la exclusión de otras patologías.

Dependiendo de cada caso, puede ser asintomático o llegar a manifestarse en toda su complejidad. Esto incluye trastornos menstruales, infertilidad debido a un exceso de andrógenos (hormonas masculinas), también exceso de vello y acné. Así como, trastornos metabólicos como resistencia a la insulina, diabetes y obesidad. Es por ello, que cada mujer con SOP requiere un tratamiento personalizado.

¡Ojo! no es lo mismo SOPQ, que implica quistes, desequilibrios hormonales y síntomas adicionales que ovarios poliquísticos que únicamente se refiere a la presencia de quistes en los ovarios, sin mayor transcendencia.

Estrategias en el laboratorio para mejorar la calidad de los ovocitos

Debido a que el síndrome de ovario poliquístico (SOP) implica las irregularidades menstruales y un desequilibrio hormonal que puede influir en la madurez y la calidad de los óvulos. Se observa que el desarrollo de los folículos (recipiente de los óvulos) está alterado debido a un desequilibrio hormonal en el eje hipotálamo-hipófisis -ovario. La función ovárica alterada produce una reducción o cese del desarrollo de los folículos en etapas tempranas dando lugar a un número elevado de folículos inmaduros de crecimiento heterogéneo en tamaño, número y grado de madurez. Esto va a afectar a la calidad de los óvulos, en referencia a su capacidad para ser fertilizados y desarrollar un embrión viable, de forma variable dependiendo de cada paciente. Factores como la inflamación crónica o la generación de radicales oxidativos libres (ROS) pueden alterar la dinámica folicular ovárica normal, lo que resulta en una mala calidad de los ovocitos, un mayor riesgo de aborto espontáneo y un menor potencial reproductivo de las mujeres en el SOP.

Es importante destacar que no todas las mujeres con SOP tendrán problemas de fertilidad o calidad de óvulos, y muchas pueden concebir con éxito.

Para mujeres infértiles con SOP hay muchas opciones terapéuticas disponibles, desde las más sencillas como controlar la dieta, cambiar estilo de vida y la actividad física, a la farmacológica, incluida la hiperestimulación ovárica controlada y la fecundación in vitro(estimulación ovárica, método para desencadenar la maduración cuando se está estimulando el crecimiento folicular en los óvulos y la planificación de la transferencia de embriones). Sin embargo, debido a los al alto número de ovocitos inmaduros, muchas pacientes no pueden concebir con los tratamientos estándar para la infertilidad. Aquí vamos a abordar dos aspectos para tratar SOP en el laboratorio:

Conseguir un mayor número de ovocitos maduros: Maduración in vitro de los ovocitos
A la hora de valorar los óvulos, una nueva metodología en el horizonte: expresión génica de las células de la granulosa.

La implementación en el laboratorio de la maduración in vitro de los ovocitos (IVM) puede permitir a las pacientes una opción alternativa para lograr la gestación. La IVM es una técnica de reproducción asistida mediante la cual se consigue que los óvulos inmaduros (ovocitos con vesícula germinal o metafase I) completen su maduración final en el laboratorio, estadio en metafase II (Fig.1) La ventaja de la IVM es que no precisa de estimulación ovárica a diferencia de los ciclos de estimulación de FIV, reduciendo las molestias, costes y tiempo. Sin embargo, se considerada una técnica experimental, no está optimizada, la razón principal de la baja aceptación parece ser su menor eficacia en términos de tasa acumulada de nacidos vivos que la superovulación con FIV. Aunque su uso no parece generalizado en todos los centros, si se practica de forma rutinaria en un número creciente de centros con experiencia especializada.

Fig. 1.- La maduración in vitro de los ovocitos, en el caso de mujeres con Sindrome de Ovarios Poliquisticos permite rescatar los óvulos inmaduros y favorecer su maduración, sin necesidad de usar o en muy baja dosis la estimulación ovárica.

Un problema con lo ovocitos maduros de SOP es su fragilidad, por lo cual poder encontrar un método diferente a la valoración morfológica convencional sería un gran paso. En este sentido se buscan biomarcadores que permitan conocer el grado de madurez del ovocito, de manera que faciliten su valoración con el menor riesgo. Un trabajo interesante en este sentido es desarrollado por Sayutti et al., (2022) que proponen como biomarcadores la expresión génica de cúmulos de las células de la granulosa (CC) que rodean al ovocito. Las CC son células de soporte del ovocito que lo protegen del microambiente, facilitando su crecimiento y maduración en los folículos. En términos más simples, se estudia el mecanismo que permite que la información genética se traduzca en funciones biológicas, centrándose en este caso en la expansión y apoptosis (muerte celular) del cumulo y el metabolismo de la glucosa.

Fig.2.- S epropone en este trabajo el uso de las células de la granulosa del cumulo para valorar suexpresión génica y determinar si es posible emplear determinados genes como biomarcadores.

El estudio de la expresión génica de cúmulos según la función fisiológica y su correlación con la calidad del embrión les ha permitido determinar que ciertos genes (HAS2, PTX3, GREM1 y VCAN) están relacionados con la expansión de los cúmulos. De manera que parecen prometedores estos resultados para ser utilizados como marcadores potenciales de ovocitos en el SOP. Los autores concluyen que parece existir una alta correlación con la regulación de las señales de los ovocitos y tienen funciones importantes en la expansión y el metabolismo de los cúmulos. Esta metodología debe desarrollarse y validarse, de manera que estos genes se puedan utilizar para complementar la evaluación morfológica actual, mejorando así la tasa de éxito del TRA.

Comentarios:

1.- Según la OMS El síndrome del ovario poliquístico (SOP) afecta entre el 6% y el 13% de las mujeres en edad reproductiva.

2.- Se han definido las características diagnósticas, pero la causa exacta del SOP no se conoce, se cree que involucra una combinación de factores genéticos y ambientales.

3.- El SOP es la causa más frecuente de anovulación y una de las principales causas de esterilidad.

4.- Para mujeres infértiles con SOP hay muchas opciones terapéuticas disponibles, desde las más sencillas como controlar la dieta, cambiar estilo de vida y la actividad física, al tratamiento farmacológico, incluida la hiperestimulación ovárica controlada y la fecundación in vitro

5.- Dentro de las técnicas de reproducción asistida, la maduración in vitro permite ciertas ventajas, aunque hasta la fecha no está extendido su uso rutinario salvo en centros especializados.

6.- Una propuesta que podría complementar la valoración de los ovocitos de SOP es el desarrollo de biomarcadores a partir de la expresión génica de las células del cumulo de la granulosa.

Victoria

Sobre los gemelos monocigóticos en las TRAs.

La importancia de la transferencia del embrión único, ha sido un tema recurrente a lo largo del tiempo de forma insistente, hasta conseguir su implantación en la mayoría de las clínicas de fertilidad. De hecho, ya lo tratamos aquí. La alarma saltó hace años ante el incremento dramático de las gestaciones múltiples, no sólo gemelares, sino de trillizos, cuatrillizos, etc. debido a las técnicas de reproducción asistida (TRAs) Los programas de estimulación ovárica y tratamientos de reproducción asistida, propiciaron un salto importante del 1-2% de embarazos espontáneos múltiples, a un 30-35%. Esto provocó que desde la European Society Human Reproduction (ESHRE) alertara sobre los riesgos de este tipo de gestaciones y una llamada al consenso, y hay una guía al respecto.

Sin embargo, transferir un único embrión, no está exento de riesgos, ya que en un 1,5% de los casos puede dar lugar a una gestación múltiple. ¿Cómo es posible?

La formación de gemelos monocigóticos (GMZ) se origina a partir de un óvulo fecundado por un solo espermatozoide, que posteriormente se divide en dos embriones separados. Estos GMZ son individuos del mismo sexo y comparten el mismo material genético. Por esta razón los GMZ son llamados gemelos idénticos.

Puede ocurrir otro caso, conocido como el gemelo discordante en el sexo (gemelación dicigótica, GD), tras la transferencia de un embrión único. Este hecho es debido probablemente a la concepción natural concurrente, ya que las GMZ no pueden ser discordantes en el sexo.

Esquema de formación de gemelos idénticos, en función del día en que se produce la división de un embrión.

Tuve un caso relacionado con este tema, hace la friolera de 22 años, a raíz de una gestación cuádruple a partir de la transferencia de 3 embriones, en el centro del que formaba parte. Este hecho nos llevó a valorar la incidencia de GM tras la transferencia de embriones en fresco o criopreservados. Fue un tema que abordamos y cuyos resultados presentamos en el II Congreso ASEBIR, Granada 2003. Aunque disponíamos de un reducido número de casos, nuestros resultados apuntaban, en la línea de los trabajos publicados, que las causas más directas de este fenómeno estaban relacionadas con: las técnicas de manipulación de embriones (ICSI, Eclosión asistida), existiendo otras como estado el blastocisto, condiciones de cultivo, edad de la paciente.

A los factores de riesgo iniciales para GMZ tras las TRAs se han ido añadiendo otros como: el enriquecimiento de los medios de cultivos, la implantación del cultivo hasta blastocisto, la transferencia de embriones frescos, la ICSI, las pruebas genéticas preimplantacionales (PGT), además de los ya mencionados en el párrafo anterior.

Un reciente trabajo realizado por el equipo australiano de RC Paul et al. (2025) nos da una perspectiva más amplia de la aparición de GMZ. Su trabajo tiene alta fiabilidad, a pesar de posibles deficiencias, debido al largo periodo de tiempo estudiado (2009-2021) y al elevado número de casos de TRAs, 590 441 transfer únicos, debido a que existe una financiación pública de apoyo a las personas que lo necesitan y no hay límite en el número de tratamientos en base a la edad de las mujeres o el número de ciclos realizados. Estos datos procedentes de Australia y Nueva Zelanda, están registrados anualmente y almacenados en una gran base de datos.

Los puntos más sobresalientes, que me gustaría destacar de este trabajo, los podemos enforcar en los siguientes puntos:

1.- En las TRAs, el potencial de un embarazo múltiple tiene una tasa aproximadamente cuatro veces mayor que la tasa de GMZ observada en la concepción natural (0,4%)

2.- No parece influir sobre la incidencia de GMZ la herencia genética ni la estimulación ovárica.

3.- Factores que influyen en la formación de GMZ y están relacionados directamente con el laboratorio:

Las condiciones de cultivo:

– La composición del medio de cultivo:

a) variaciones en las concentraciones de calcio puede inducir a la división de la masa celular interna.

b) La glucosa puede dar lugar a la apoptosis (muerte celular).

c) los factores de crecimiento pueden desestabilizar los enlaces intracelulares o influir en la señalización celular, afectando la probabilidad de gemelos.

– Un cultivo prolongado puede alterar la zona pelúcida.

Las características propias del blastocisto.
La manipulación mecánica (ICSI, Eclosión asistida, PGT-A)
El ambiente del laboratorio con cambios transitorios de temperatura o pH durante el seguimiento o la transferencia de embriones

3.- Observación a tener presente es un menor riesgo de GMZ en las transferencias de embriones vitrificados-descongelados, en comparación con las transferencias frescas. Es importante valorar este dato, y contemplar la transferencia vitrificada-descongelada de embrión único, especialmente en los casos de mujeres con alto riesgo obstétrico, donde se hace prioritario minimizar la gestación múltiple.

Actualmente, gracias a los avances en las TRAs (la optimización de las prácticas de laboratorio, el refinamiento de las formulaciones de los medios de cultivo y la exploración de los factores genéticos asociados con los gemelos) se pueden realizar tratamientos personalizados, reduciendo la probabilidad de embarazos múltiples y manteniendo la eficacia de la TRA.

Poseemos las herramientas suficientes, así como la propia experiencia, para recomendar la transferencia del embrión único. No obstante, los equipos biomédicos deben aconsejar adecuadamente en cada caso y, por parte de los pacientes, aceptar que es posible obtener una gestación GMZ a partir de la transferencia de un único embrión.

4 de junio Día Mundial de la Fertilidad.

4 de junio se celebra el Día Mundial de la Fertilidad, que se engloba en el mes de junio, al cual se le llama mes del Cuidado de la Fertilidad. Es fundamental la información, la concienciación, una mayor inversión en investigación y el apoyo gubernamental para que los recursos lleguen a todas las personas dándoles la oportunidad de llevar a cabo su proyecto reproductivo.

Además, se pretende dar una cierta “normalidad” a la esterilidad/ infertilidad definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS), como «una enfermedad del aparato reproductor definida por la imposibilidad de lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales sin protección regular». Y, por último, dar mayor visibilidad de esta realidad a la sociedad para que las personas que la padecen no se sientan estigmatizadas.

Se estima que en el mundo 1 de cada 6 personas padece infertilidad. La incidencia de la infertilidad va en aumento con cifras que varían entre el 15% y el 20% respecto a la población general y los datos obtenidos muestran una distribución de las causas que son de origen masculino: 30%; femenino: 30%, ambos miembros de la pareja: 30%, y un 10% de causa desconocida.

En un gran número de casos podrían ver solucionado su deseo reproductivo si accedieran, o tuviesen acceso, a los tratamientos de fertilidad en centros públicos y privados. Sin embargo, se enfrentan a una serie de cuestiones que son globales: ¿Cómo es la percepción de la infertilidad en todo el mundo, en su mundo? ¿Qué pasa con aquellos que no pueden acceder a los tratamientos? ¿Cómo afecta la diferencia cultural, religiosa, orientación sexual, estatus económico respecto a la infertilidad?

Considero que esta campaña no debería poner el foco sólo en la mujer, centrando únicamente la atención sobre su proyecto reproductivo, sino también debería incluir al varón, ya que se trata de un proyecto de los dos. Hombres y mujeres deberían estar informados (en mi opinión desde la adolescencia, mediante charlas informativas en las aulas) sobre la importancia de la prevención (Fig.1) Así como, que la esterilidad/ infertilidad se ha de abordar de manera multidisciplinar, ya que abarca otras áreas que van a influir de manera directa sobre la fertilidad como son el estado mental, emocional, físico y social.

Fig.1.- La información veraz y con evidencia científica debería estar disponible para la población desde la adolescencia, con la finalidad de inculcar la responsabilidad, estilo de vida y prevención de su fertilidad.

En conclusión, la sociedad ha de tener presente la importancia de que sus miembros cuiden la fertilidad y para ello es necesario informar a la población y seguir unas pautas saludables, como las recomendadas por diversas sociedades científicas del área:

Realizar controles ginecológicos anuales desde el inicio de las relaciones sexuales.
Vacunar contra la rubeola a las mujeres mayores de 15 años.
Conocer el período de fertilidad femenina.
Usar anticonceptivos de barrera como el preservativo para evitar enfermedades de transmisión sexual.
Comer de forma equilibrada y realizar actividad física moderada.
Controlar el peso.
No fumar, consumir drogas o alcohol en exceso.
Tener presente que la edad es un factor limitante, 35 años en mujeres y 45 años en varones.
No posponer demasiado el tener un hijo. Quizás sea necesario reevaluar la escala de valores personales.
Considerar el riesgo asociado a un embarazo tardío.
Realizar consultas médicas a tiempo frente a diversos signos de alerta.
En el caso de pacientes oncológicos preservar tejido gonadal y/o gametos (tanto óvulos como espermatozoides), antes de someterse a tratamientos de quimio o radioterapia.

En este recién iniciado “Mes Internacional del Cuidado de la Fertilidad”,tiene como objetivo el resaltar la importancia de cuidar la fertilidad, ser conscientes de los problemas de puedan aparecer y la necesidad de saber identificar el momento adecuado para consultar a un especialista. Como siempre os aconsejo poneros en manos de buenos profesionales, ellos son los que os podrán informar, estudiar vuestro caso y buscar, junto a vosotros, las mejores opciones.

Victoria

Globozoospermia

La globozoospermia, es un trastorno morfológico de los espermatozoides poco común, con una incidencia del 0,1% en hombres infértiles. La globozoospermia se caracteriza principalmente por la presencia de espermatozoides de cabeza redonda sin acrosoma (fracaso de la biogénesis del acrosoma) y alteraciones en la conformación de la cabeza, defectos en el citoesqueleto alrededor del núcleo, ausencia de una vaina postacrosómica y separación de las membranas nucleares. Otra característica importante es que su cola está enrollada y con frecuencia defectos de maduración, observándose presencia de gotitas citoplasmáticas alrededor del núcleo o de la pieza intermedia. Esquema 1

Esquema 1.- En espermatozoide normal se pueden ver las diferentes partes del espermatozoide normal. En espermatozoide globozoospermico se aprecia la ausencia del acrosoma.

Dentro de la globozoospermia se diferencian dos tipos:
Tipo 1: Cuando en la muestra de semen el 100% de los espermatozoides presentan ausencia de acrosoma, cabezas redondas en su totalidad. Se denomina globozoospermia total o clásica.

Tipo 2: Cuando en la muestra de semen, de un 20-90% de los espermatozoides presentan ausencia de acrosoma, se trata de globozoospermia parcial.

En la valoración del seminograma, la morfología es el parámetro más afectado, como es normal al carecer de acrosoma, y otro parámetro importante que se ve afectado es la movilidad, debido a la cola enrollada que afecta a la movilidad debido a las anomalías estructurales del flagelo.

Existe una fuerte correlación positiva entre la globozoospermia y una condensación defectuosa de la cromatina espermática y daño en el ADN, que pueden ser las principales razones de la incapacidad de los espermatozoides de cabeza redonda para la descondensación nuclear y el desarrollo embrionario normales. Esto podría explicar las bajas tasas de fecundación tras la ICSI (24%) en pacientes con este tipo de alteración espermática.

Como principal causa genética de la globozoospermia se han identificado unas mutaciones o deleciones en tres genes:

1) Asociado a la espermatogénesis 16 (SPATA16) Es necesario para la formación de espermatozoides humanos y su ausencia podría conducir a la infertilidad masculina.

2) Proteína que interactúa con la quinasa C 1 (PICK1)

3) Deleción homóloga en el gen DPY19L2 (DPY19L2), localizado en el cromosoma 12. Actualmente se cree que es el factor genético más relevante de la globozoospermia humana, tanto tipo 1 como Tipo2. Su producto contribuye a la estabilización del acrosoma, la promoción de la unión del acroplaxoma a la membrana nuclear, la mediación de la formación de la morfología normal del espermatozoide y la elongación de la cabeza del espermatozoide, así como la formación del acrosoma.

Una de las conclusiones interesantes de la revisión sistemática de Crafa et al., (2022), aprecian que muchos pacientes globozoospérmicos estudiados presentan variantes de DPY19L2 bialélico, lo que indica que se hereda como autosómico recesivo. Por lo tanto, sugieren que la pareja del paciente globozoospérmico debe ser examinada para detectar posibles variantes de DPY19L2 para evitar el riesgo globozoospérmico de los bebés varones después del tratamiento con ICSI.

Cómo mejorar los resultados:

La obtención de resultados en FIV con varones globozoospermicos da un alto número de fallos de fecundación. Con la ICSI se consiguen resultados bajos (20%).

Para mejorar el éxito de la ICSI se han aplicación nuevas técnicas de tratamiento:

Inyección de espermatozoide morfológicamente compatible (IMSI) o Super-ICSI se observan los espermatozoides al microscopio invertido con muchos más aumentos que en la ICSI. En IMSI la ampliación es de más de 6.000 aumentos, en comparación con la ICSI convencional, cuyo aumento máximo es de 400x. Esto permite, seleccionar aquellos espermatozoides que contengan yemas acrosómicas portadoras de las enzimas necesarias para la activación de los ovocitos. Los resultados de la ICSI +IMSI rondan el 50% de fecundación, superiores a los de la ICSI convencional.

Activación Ovocitaria Artificial (AOA). Dado que la ausencia de acrosoma da lugar a que se pierdan muchas enzimas necesarias para la fecundación y activación del ovocito, se ha buscado un “sustituto químico”, ionóforo de calcio, que como el principal estímulo que inicia la reacción del acrosoma, favorece la entrada de calcio en la célula. De esta manera se facilita la activación de los óvulos después de la microinyección. De manera que, tras la ICSI, los óvulos se dejan en un medio con el ionóforo durante unos 15 min, luego se lavan y se dejan en medio de cultivo. Es de esperar que este ionóforo active a los óvulos ya que los espermatozoides al carecer de acrosoma no pueden realizar dicha activación. La verdad es que da buenos resultados y se llega a obtener hasta un 70% de fecundación

El cribado del gen DPY19L2 puede considerarse una estrategia útil para el diagnóstico genético preimplantacional de hombres con globozoospermia total o parcial con el fin de mejorar los resultados de la ICSI (embarazo clínico y nacido vivo).

Esquema 2.- A fin de mejorar los resultados en pacientes con globozoospermia se han ido añadiendo técnicas a la ICSI , con bajos resultados de éxito, que se ha visto incrementada con la Activación Ovocitaria Artificial (AOA) y le Inyección de Espermatozoides Morfologicamente Compatible (IMSI). Queda pendiente por valorar la mejoria que se obtendría con el cribado del gen DPY19L2.

Comentarios:

1) Los principales defectos característicos de este síndrome son la falta de acrosoma y un núcleo de cabeza redonda. Además, varios otros defectos morfológicos, afectan adicionalmente a su motilidad.

2) Los pacientes con globozoospermia deberían ser evaluados por la alta tasa de aneuploidía de sus espermatozoides, que compromete la tasa de éxito de la TRA, aunque no parece estar asociada con un mayor riesgo de transmisión de anomalías genéticas a la descendencia. Los pacientes globozoospérmicos presentan un cariotipo 46XY normal, por lo que sus espermatozoides pueden utilizarse en técnicas de reproducción asistida

3) Aunque no existe, de momento una evidencia fuerte, se ha propuesto el estudio de los pacientes y sus parejas para detectar posibles variantes de DPY19L2 a fin de evitar el riesgo globozoospérmico de los bebés varones.

Me pregunto si es ético, dado que la globozoospermia no tiene mayor consecuencias en la salud de los varones que la poseen que la potencial infertilidad, descartar aquellos embriones que porten deleciones o mutaciones del gen DPY19L2.

¿Qué opinión te merece a ti?

Victoria

10 causas más comunes de la Infertilidad Masculina

Si te estás preguntando, ¿qué puede originar la infertilidad en el hombre? Aquí vemos las 10 causas más comunes.

1.-Trastornos de la eyaculación. Es uno de los desórdenes sexuales más común en la población masculina, va desde la eyaculación precoz, retardada, hasta ausencia de eyaculación (aneyaculación) o como hemos visto hace poco en el blog, la eyaculación retrógrada, donde el semen fluye hacia la vejiga en lugar de salir por el pene. Las causas de estos trastornos pueden ser neurológicas, anatómicas-estructurales o psicógenas.

2.-Disfunción eréctil: La disfunción eréctil es la dificultad para alcanzar y mantener una erección. Es considerado un trastorno cuando la dificultad para la erección aparece de forma repetida y se mantiene a lo largo del tiempo. Se puede dar en hombres a cualquier edad, si bien va aumentando la probabilidad con la edad y existe un mayor riesgo a partir de los 40 años. Las causas puede ser físicas y/o psicológicas, así como debido a determinados fármacos o drogas recreativas.

3.-Obstrucciones en el conducto eyaculador: Los bloqueos en los conductos que transportan el esperma pueden ser causados por infecciones o malformaciones congénitas. La cirugía puede ser necesaria para corregir estas obstrucciones

4.-Varicocele: se produce cuando las venas se dilatan y se vuelven tortuosas en el interior del escroto (la bolsa de piel que alberga los testículos). Estas venas se denominan plexo pampiniforme. Tiene una incidencia del 35 al 40% de los hombres infértiles. Afecta negativamente a la función global del testículo a través del estrés oxidativo y a la calidad de los espermatozoides al aumentar la temperatura testicular. Si bien es una causa modificable mediante la varicocelectomía.

5.-Alteraciones patológicas del semen. Mediante la realización del seminograma se analiza la calidad del semen siendo los parámetros fundamentales el volumen, número de espermatozoides, movilidad de los mismo y la morfología (>4% formas normales) El manejo de la muestra seminal, los parámetros a valorar, así como los test a realizar, vienen definidos en el Manual de las OMS, 2021.

Si los parámetros están alterados se recomienda la realización de varios seminogramas en un laboratorio de andrología especializado.

¡Ojo a la hora de realizar el seminograma con la toma de medicamentos! Aquellos que incluyen agentes quimioterapéuticos, medicamentos psicotrópicos, uso prolongado de corticosteroides, bloqueadores de los canales de calcio, alfa bloqueantes, inhibidores de la 5-alfa reductasa (para la alopecia androgénica/calvicie de patrón masculino) o terapia de reemplazo de testosterona. pueden alterar los parámetros del semen, disminuir la espermatogénesis o provocar un aumento de la disfunción sexual y eyaculatoria.

6.-Infecciones: En pacientes con un recuento de leucocitos >1 x 10⁶/ml en el eyaculado, es necesario ampliar la investigación con cultivo de orina, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en orina para clamidia y gonorrea, y cultivo de semen. Las infecciones de las glándulas accesorias masculinas (p. ej., uretritis, prostatitis, orquitis, epididimitis) son causas potencialmente tratables de infertilidad. Los pacientes deben ser tratados según sus sensibilidades, y en caso de infección transmisible sexualmente, la pareja también necesita evaluación y tratamiento.

7.-Niveles hormonales alterados: El estudio del perfil hormonal masculino es esencial, se han diseñado un conjunto de pruebas para evaluar la función hormonal masculina, identificar posibles desequilibrios que pueden afectar la salud sexual, la fertilidad y el bienestar general. Es particularmente relevante en situaciones de disfunción eréctil, problemas de fertilidad o síntomas relacionados con bajos niveles de testosterona.

La valoración de las hormonas: Folículo Estimulante (FSH); Luteinizante (LH); Testosterona (T) y Prolactina (PRL), están relacionadas y en función de sus niveles altos o bajos indican diversas alteraciones:

Hipogonadismo hipogonadotrópico.
Hipogonadismos hipergonadotrópico Espermatogénesis anormal
Insuficiencia testicular
Niveles alterados de Prolactina Ver Fig. 1

Fig. 1.- Escenario clínico en función del perfil hormonal masculino. Tabla adaptada del trabajo de Katz et al., Aust Fam Physician. 2017 Sep;46(9):641-646

8.-Problemas genéticos: Las anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas pueden afectar la producción de espermatozoides.

La prueba de cariotipo está indicada en pacientes con <5 millones/ml (oligospermia grave), ya que la prevalencia de anomalías del cariotipo es inversamente proporcional al recuento de espermatozoides:

<1% con recuento de espermatozoides normal
5% con <5 millones de espermatozoides/ml (oligospermia grave)
10-15% con ausencia de espermatozoides (azoospermia).

Además, anomalías cromosómicas (numéricas y estructurales) se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo y descendencia con anomalías cromosómicas y congénitas. La anormalidad más común es el síndrome de Klinefelter (47, XXY), que representa aproximadamente dos tercios de las anormalidades en los hombres infértiles

En las causas testiculares, el cribado genético está indicado en paciente con un muy bajo número de espermatozoides (oligospermia grave, <5 millones/ml) o ausencia de los mismos (azoospermia) en el eyaculado. Mutación del gen de la fibrosis quística (prueba del gen CFTR) está indicada en pacientes con ausencia unilateral o bilateral de los conductos deferentes. También está indicado realizar pruebas a la pareja para determinar el riesgo para la posible descendencia en caso de que haya una mutación CFTR en la pareja dada la alta prevalencia de anomalías en el cariotipo.

Una región específica, llamada AZF (factor de azoospermia), en el brazo largo del cromosoma Y es fundamental para la espermatogénesis normal. Las pruebas genéticas para microdeleciones del cromosoma Y están indicadas en pacientes con oligospermia grave (<5 millones/ml) y azoospermia, tiene una incidencia de un 16% de estos individuos. Las microdeleciones se pueden clasificar a su vez según la región específica en la que se producen, AZFa (proximal), AZFb (central) y AZFc (distal)

9.-Exposición a sustancias tóxicas: La exposición a productos químicos, radiación o toxinas ambientales puede afectar la calidad del esperma. Del mismo modo, que el impacto negativo del aumento de la temperatura testicular local tiene en la espermiogénesis, debido al uso prolongado y cercano al área genital de ordenadores y teléfonos móviles. En @victoriainvitro tratamos cómo afecta el wifi en la calidad seminal

10.-Estrés y estilo de vida: Adquirir hábitos de vida saludables, es cuidar de la salud reproductiva ya que de forma consciente o no, muchos de ellos son tóxicos, los más conocidos son el tabaquismo, el abuso del alcohol, la obesidad, etc.

Los estudios actuales sobre la fertilidad masculina, se dirigen a mejorar la salud del paciente más allá de su proyecto reproductivo. El estudio del varón, no debería quedar limitado a un análisis de semen anormal y emplear la técnica de reproducción asistida más adecuada a su caso. Sino que se debería derivar al paciente hacia un estudio integral multidisciplinar para valorar su salud, donde reciba el tratamiento adecuado y asesoramiento sobre el estilo de vida, nutrición, prevención, cómo manejar las enfermedades crónicas y mantener un buen estado de salud general.

Comentarios:

# Hemos visto las 10 causas más comunes de infertilidad masculina, no obstante, es de subrayar que existen anomalías idiopáticas de los espermatozoides que aún representan alrededor del 30% de la infertilidad masculina.

# La medicina de mayor precisión permite, tanto en la búsqueda natural como en los tratamientos de reproducción asistida, analizar y buscar posible soluciones

# Si no conseguís una gestación tras un año de relaciones sexuales sin protección, deberíais acudir a un especialista que valore vuestro caso en conjunto y también de forma personalizada e individual.

Victoria

Buscando espermatozoides: la eyaculación retrógrada

En la realización de análisis de semen nos podemos encontrar un bajo volumen de eyaculado (<1,0 ml) que nos debe hacer sospechar que la recolección ha sido incompleta, o que se trate de otras causas como eyaculación retrógrada, ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD), hipogonadismo o falta de emisión. Por lo tanto, para diferenciar el origen de esta falta de volumen se debe realizar una prueba rutinaria que consiste en el análisis de la orina post-eyaculación (AOPE) que nos indicará si se trata de una eyaculación retrógrada u otro tipo de alteración.

Centrándonos en el caso de eyaculación retrógrada (ER), ésta viene definida como un trastorno eyaculatorio que resulta en una redirección sustancial del semen durante la eyaculación, desde la uretra posterior a la vejiga y, cuando está presente, puede provocar infertilidad masculina (incidencia 0,3-2%) y en pacientes diagnosticados de azoospermia, la ER se presenta en el 14-18%. La ER puede ser parcial o completa, lo que resulta en un volumen seminal bajo o en la ausencia completa del eyaculado (eyaculado/orgasmo seco). Las causas de la ER son principalmente orgánicas e incluyen anomalías neurogénicas (neuropatía diabética), anatómicas y farmacológicas.

¿En qué consiste el Análisis de la Orina Post-Eyaculación?

La búsqueda de espermatozoides en la orina posteyaculatoria, como ya hemos mencionado, es el principal método para el diagnóstico de la ER, así como una opción de tratamiento para los espermatozoides recuperados para su uso en las técnicas de reproducción asistida (TRA)

Se emplean diversos métodos para la obtención de espermatozoides.

1) Centrifugación y resuspensión de muestras de orina post-eyaculatoria

2) Técnica Hotchkiss (o Hotchkiss modificada)

3) Eyaculación con la vejiga llena.

De forma muy general el proceso AOPE, aquí solo nos referiremos como ejemplo a la centrifugación y resuspensión de muestras de orina post-eyaculatoria, consiste en que una vez obtenida la orina post-eyaculación se distribuye en varios tubos y se centrifugan, aproximadamente 10 minutos a un mínimo de 300 g y el sedimento total, recogido de todo los tubos, tras ser lavado y resuspendido en medio fresco, es evaluado microscópicamente con un aumento de ×400 (Fig.1)

Fig.1.- Pasos en el análisis de orina -posteyaculatorio.

Hay dos aspectos fundamentales a considerar a la hora de realizar el AOPE, la acidez (pH) y la concentración de solutos (osmolaridad) de la muestra de orina, que influyen en la vitalidad y movilidad de los espermatozoides. La muestra de semen fresco tiene un pH promedio de 7,2 a 8,2 y osmolalidad de 300 a 380 mOsm/kg. Si el pH y la osmolalidad son más bajos o más altos que los valores de referencia normales, compromete la supervivencia de los espermatozoides. Como consecuencia el pH y la osmolalidad de las muestras de orina deben estar en el rango óptimo para permitir recoger los espermatozoides vivos y móviles. En el 70% de los casos de ER se suelen recuperar espermatozoides de la orina y su empleo en inseminación artificial ha dado resultado de gestación entre el 25-60%

En pacientes con diagnóstico de aspermia (ausencia de líquido seminal) o azoospermia (ausencia de espermatozoides), se recomienda realizar esta prueba AOPE, porque la identificación de cualquier espermatozoide indicaría una eyaculación retrógrada. Sin embargo, en pacientes con oligozoospermia (bajo número de espermatozoides) de bajo volumen, se deberían observar un “número significativo” de espermatozoides en la AOPE para diagnosticar la eyaculación retrógrada. Si bien, no existe un consenso de expertos sobre qué “número significativo” de espermatozoides deberían observarse al realizar el AOPE.

En líneas generales se define como el límite para el diagnóstico de ER, la observación de 10 a 15 espermatozoides por campo de gran aumento o más de un millón de espermatozoides tras el AOPE.

Uno de mis primeros casos en el campo de la reproducción asistida fue precisamente el de una pareja, donde la mujer era joven y sana, mientras que el varón era diabético desde los 14 años, afectado de eyaculación retrógrada, que diagnosticamos en el laboratorio. Fue necesario ajustar la ingesta de bicarbonato sódico para conseguir un pH y osmolaridad en orina dentro de los rangos de normalidad, así como modificar su dieta. Siguiendo los pasos ya explicados más arriba para AOPE, se consiguió recuperar el número suficiente de espermatozoides para realizar la inseminación artificial, en ciclo con estimulación ovárica, quedando gestante (este trabajo fue presentado en el XVIII Congreso de la Sociedad Española de Fertilidad, Marbella 17-20 de junio, 1987). Llegando a término y nació un bebé sano.

Ciertamente, la aplicación de AOPE se ha ido dejando en desuso, a pesar de ser una técnica segura y no invasiva, porque requiere mucho tiempo y es complejo conseguir que el pH y Osmolaridad en orina. Dado la impaciencia de las parejas cuando llegan buscando una gestación que no consiguen o que el equipo biomédico quiere solucionar sin alterar la rutina de trabajo en el laboratorio, una alternativa perfecta, pero invasiva, es la biopsia testicular.

Si bien, cabe destacar que los pacientes con diabetes de larga duración pueden presentar los conductos deferentes calcificados y las vesículas seminales son incapaces de contraerse, como consecuencia el transporte de los espermatozoide estaría comprometido. Por lo tanto, en estos casos si estaría justificada la recuperación quirúrgica de espermatozoides para tratar los problemas de fertilidad.

Apoyo emocional

Siempre incidimos en la importancia de mantener el equilibrio mental y emocional en el camino de la infertilidad, así que cómo no en este caso concreto de la ER. Se puede lidiar con las emociones, tanto del varón como de lapareja, mediante varias estrategias, como el consejo terapéutico; grupos de apoyo; comunicación honesta con la pareja (sobre miedos, frustraciones) y autocuidado (deporte, yoga, aficiones, etc.). Acudiendo a buenos profesionales.

Consideraciones generales

La ER en principio no requiere tratamiento, ni altera la vida sexual, ni tiene mayor consecuencia, salvo que se quiera tener descendencia. En ese caso el especialista valorará la causa y posible tratamiento.
Es necesario aclarar que no hay medicación que cambie la ER si el origen es debido una cirugía que provocó cambios físicos permanentes en la anatomía.
La ER puede ser reversible en casos de estar tomando ciertos medicamentos para la depresión y los alfabloqueadores, que se utilizan entre otras afecciones, para el tratamiento de la presión arterial alta, hiperplasia prostática benigna (HPB) y algunos problemas de circulación de la sangre. En ese caso puede que el especialista te indique que los deje de tomar mientras intenta dejar embarazada a la pareja.
Por último, hay medicamentos que ayudan a mantener cerrado el músculo del cuello de la vejiga durante la eyaculación, pero pueden tener efectos secundarios y es el especialista el que ha de valorar su empleo.

Si una pareja está en busca de gestación y no lo consigue, la eyaculación retrógrada podría ser la causa del problema si se observa que tras la eyaculación hay muy poco o nada de semen o al orinar, tras la eyaculación, la orina es turbia. Estos indicios son suficientes para acudir a un especialista.

Victoria

La Tecnología Time-Lapse (TTL) y algunas preguntas

Gracias a la propuesta de una seguidora de victoriainvitro.com, en esta entrada vamos a hablar de la Tecnología Time-lapse (TTL), intentando contestar a las inquietudes que suelen plantear los pacientes.

¿En qué consiste la TTL?

La TTL es una técnica fotográfica que consiste monitorear el desarrollo de los embriones en tiempo real mediante la captura de imágenes continuas a intervalos regulares, para luego verlas a mayor velocidad dando la impresión de estar viendo una película. La captura de imágenes se realiza a través de una videocámara introducida, bien en una incubadora convencional o bien en una incubadora propia. Mediante un software se reconstruyen las imágenes y permite visionar el desarrollo de los embriones.

Desde 2011, la TTL empezaron a emplearse en los laboratorios con las perspectivas de mejorar el desarrollo embrionario y permitir seleccionar el mejor embrión, aumentando las tasas de gestación y recién nacido vivo.

La TTL ha arrojado un gran volumen de datos que llevó a la propuesta de una guía (2014) para poder recoger que parámetros, eventos y anotaciones eran necesarias para evaluar el desarrollo embrionario. y posteriormente , 2020 se actualizó como una guía de buenas prácticas en el uso de TTL. Destacar la participación del Prof. Marcos Meseguer en esta guía, como en otros tantos documentos, ya que es pionero en España. Él y su equipo, se encuentran en la vanguardia con sus investigaciones.

A menudo la TTL es conocida por su nombre comercial: “Geri®”, “EmbryoScope®”, “Esco Miri®”, “Primo Vision™” o “EEVA™” La elección de la plataforma queda sujeta al usuario, ya que todas tienen ventajas y desventajas, y se debe elegir aquella que mejor se adapte a la estructura/demanda del laboratorio. Fig.1

¿Qué diferencias hay entre la TTL y la valoración morfológica convencional?

La morfología convencional consiste en observar el desarrollo embrionario a determinados intervalos de tiempo, para ello es necesario sacar los embriones de la incubadora, lo cual puede alterar las condiciones de cultivo (temperatura y pH).

La TTL se presentó como una alternativa para mejorar el desarrollo embrionario ya que la observación morfológica y morfocinética es continua, gracias a las imágenes tomadas, y tanto los embriones como sus condiciones de cultivo no se ven alteradas al no tener que sacarlos de la incubadora.

¿Realmente la TTL es mejor que la valoración morfológica convencional?

La valoración morfológica y morfocinética mediante TTL ha permitido observar fenómenos, especialmente en las primeras divisiones embrionarias, que podrían pasar desapercibidas con la observación morfológica convencional, como divisiones tricotómicas, multinucleación, porcentaje de fragmentación, etc.

Lo cierto es que la TTL sí que han servido para no seleccionar embriones que a priori podrían considerarse de buena morfología, pero con un historial previo de alteraciones morfocinéticas que no los harían candidatos preferentes para ser transferidos.

Toda la información que arroja la TTL ha permitido dar lugar a algoritmos que indican cuáles son los mejores parámetros de selección de embriones para ser transferidos o criopreservados. Dado que cada laboratorio utiliza equipo, medios de cultivo y condiciones en el laboratorio diferente, se aconseja crear algoritmos en base a sus propios resultados, para determinar qué parámetros influyen en la obtención de un embarazo. Esto, hace que por el momento haya que obtener un mayor número de datos para saber si realmente estos algoritmos son fiables.

¿Es necesario implantar la TTL en el laboratorio de FIV?

Aunque está muy extendido la implementación de la TTL en los laboratorios, no todos disponen de estos equipo o de poseerlos, no tienen el número suficiente de cara al volumen de pacientes. Ya que existe diversos factores a tener en cuenta:

El número de ciclos que realiza el centro y la estandarización del trabajo de los embriólogos influye. Es decir, en centros con gran presión asistencial, donde el personal se encuentra en diversos niveles de formación, la TTL sirve para que la selección embrionaria sea homogénea. Mientras que centros más modestos e incluso pequeños, pero que poseen un personal bien formado y con experiencia, los resultados no tienen por qué ser muy diferentes si no usaran TTL.

Incubadoras en uso en el laboratorio. Existe un amplia gama de TTL en el mercado que permite incorporarlos a incubadoras convencionales, ya existentes en el laboratorio (Primo Vision, Eeva) o incubadoras más pequeñas que llevan incorporadas la cámara y sofware (Embryoscope, Miri, Gueri, etc). Todo depende de cada laboratorio, número de ciclos, etc.

Número de embriones in vitro disponibles. En cada ciclo el número y calidad de los embriones varía, por lo tanto, si hay pocos embriones, ofrecer TTL no supondrá una gran mejoría a la hora de seleccionar el mejor.

Día de la transferencia. Si la transferencia se realiza en día 2 o 3 de desarrollo, el algoritmo puede ayudar más a la selección del mejor embrión que si se hace en día 5 (blastocisto). En día 5 puede que el Time-Lapse no aporte mucha información extra. Algunos de estos TTL indican la probabilidad del embrión para llegar a blastocisto y el desarrollo a blastocisto se observa con la morfología convencional

¿Se puede rescatar algún blastocisto mediante TTL que en incubadora convencional sería descartado?

Si, la tecnología time-lapse ofrece una herramienta valiosa para mejorar la selección de embriones y potencialmente rescatar blastocistos que de otro modo serían descartados en un entorno de incubación convencional debido a la falta de observación continua. Hay un > 25% de posibilidades de que un embrión de mala calidad se convierta en un blastocisto de alta calidad con el mismo potencial de implantación que un blastocisto procedente de un embrión de buena calidad.

Los ciclos que se monitorean en TTL ¿son más caros? ¿Debe de costear el paciente el empleo de TTL? ¿Merece la pena o no invertir en esta tecnología?

El hecho de introducir en el laboratorio la TTL implica tener una mayor disponibilidad de recursos, que implican dos consideraciones importantes:

Estos sistemas de tecnología avanzada son caros, si bien los beneficios en términos de una mejor selección embrionaria y la potencial tasa de éxito pueden justificar el costo adicional.
Es necesario que el personal del laboratorio especializado, adecuadamente capacitado, para utilizar y analizar los datos generados por estos sistemas.

Ciertamente cada centro tiene su política respecto a si el hecho de ofertar sus servicios lleva incluido el uso de la TTL o va en función de las características del ciclo o si los pacientes quieren/pueden costear el uso de la TTL. Por esta razón, es importante que los pacientes puedan discutir con el equipo bio-médico los costos y beneficios, en su caso particular con la clínica de fertilidad, de forma que puedan tomar una decisión informada.

Si no hay suficientes equipos TTL en el centro ¿cómo seleccionar qué pacientes son susceptibles de cultivar sus embriones en TTL?

Cuando los recursos son limitados es necesario priorizar los casos, para ello el centro puede establecer unos criterios de selección tras analizar los resultados de ciclos previos de manera que se puedan identificar quiénes podrían beneficiarse más del uso de TTL:

Casos de fallo de repetición: Aquellos casos en que se han realizado varios ciclos de FIV sin éxito, una evaluación más detallada del desarrollo embrionario mediante la TTL, podría beneficiarlos.

Pacientes con baja reserva ovárica: Dado el bajo número de embriones disponibles en estos casos, la TTL puede maximizar la selección de los mejores embriones.

Pacientes de edad avanzada: Dada la menor calidad embrionaria en este tipo de pacientes, la TTL puede ayudar a seleccionar los embriones con un mayor potencial de implantación.

Pacientes con embriones de calidad variable: Entre embriones con calidad variable, la TTL puede ayudar a una selección de los mejores para la transferencia.

Pacientes con Factores Complejos de Infertilidad: Aquellos con diagnósticos difíciles o múltiples factores de infertilidad podrían beneficiarse de la evaluación continua y detallada del desarrollo embrionario.

ALGUNAS CONSIDERACIONES

La TTL ha permitido conocer eventos que con la morfología convencional no se podía observar. No obstante, la morfología convencional es la base para el conocimiento del desarrollo embrionario y sus relación calidad embrionaria/tasa de gestación o recién nacido vivo ha sido validada (ASEBIR).
Con la aparición de la TTL, se busca mejorar las condiciones de cultivo, no estresar al embrión, así como seguir su morfocinética y morfología, para seleccionar de forma objetiva el mejor embrión para transferencia. Todo la información ha permitido la creación de algoritmos que faciliten dicha selección.
Lo cierto es que la TTL según la revisión de la Cochrane (2019) y un reciente ensayo de Bhidie et al 2024 no indican una evidencia significativa en el uso de TTL para la incubación y selección de embriones.
Sin embargo, no podemos negar que la TTL permite al embriólogo observar todo el desarrollo embrionario y deseleccionar a aquellos que presentan anomalías
La TTL va evolucionando y con la integración de la IA, se espera encontrar herramientas más exactas sobre la selección embrionaria que mejoren las tasas de niño recién nacido vivo. Por otro lado, emplear esta tecnología no invasiva en la selección del embrión euploide parece un reto no muy lejano.
Es importante que los pacientes puedan discutir con el equipo bio-médico los costos y beneficios, de forma que puedan tomar una decisión informada.

Gracias a Lucía por su sugerencia. Si quieres, como ella, que escriba sobre algún tema de tu interés no dudes en comentármelo.

Victoria

Embriones multinucleados. ¿Qué hay de nuevo?

Es importante tener presente el ciclo celular para entender el tema del que tratamos hoy. La regulación del ciclo celular, en lo que se refiere a la mitosis, es un proceso en el que una célula duplica todo su contenido, incluidos sus cromosomas, y se divide para formar dos células hijas idénticas, preservando al mismo tiempo la integridad del genoma. El núcleo no es una estructura permanente durante el proceso, sino que se desmonta cíclicamente para facilitar la segregación cromosómica durante la división celular y luego se vuelve a ensamblar durante la interfase. Fig.1

Fig.1.-El ciclo celular, sus diferentes etapas.

Por lo tanto, durante la transición del cigoto a embrión es un periodo propenso a errores, causando importantes alteraciones en el desarrollo embrionario como retrasos en la división, divisiones tricotómicas y multicotómicas, así como fragmentación celular. Fig. 2

Fig.2.- Delicado paso de cigoto a estadio de 2 células.

Y nos vamos a centrar aquí en un carácter particular como es el de la binucleación y la multinucleación, que consisten en la formación simultánea de dos o más núcleos en una blastómera durante la interfase. De hecho, la multinucleación afecta a una gran proporción de embriones humanos tempranos, generalmente alrededor del día D+2. Se ha estimado su frecuencia, según los distintos autores, oscila entre el 17% y el 69%. Fig. 3

Durante mucho tiempo la valoración de la binucleación (BN) o multinucleación (MN) se ha realizado por criterios de morfología convencional, que consiste en observaciones puntuales a intervalos de tiempo concretos. Así, según los Criterios ASEBIR de valoración morfológica de oocitos, embriones tempranos y blastocistos humanos (criterios de valoración morfológica ASEBIR ) respecto a embriones tempranos, los blastómeros BN o MN observados con frecuencia durante los primeros 2-3 ciclos celulares, penalizaban la valoración del embrión (Categoría D)

Lo ideal es un núcleo por blastómero, que se ha asociado a buenos resultados. Mientras que la presencia de MN se ha considerado un biomarcador de deselección de embriones para la transferencia y la criopreservación embrionaria en los días 2 y 3. Ya que se ha relacionados con alteraciones en la viabilidad embrionaria, tasas reducidas del desarrollo embrionario y porcentajes de implantación más bajos.

Sin embargo, la BN en la etapa de dos células, debido a la falla de la citocinesis puede tener un impacto mínimo en el potencial de desarrollo embrionario y puede ser compatible con la competencia normal del desarrollo. Mientras que la presencia de BN en las etapas de desarrollo preimplantacionales medias y tardías indica errores de segregación cromosómica y aneuploidía posterior en las etapas de blastocisto.

Por ello, los embriones BN tempranos han adquirido una valoración superior a los MN, según los criterios de valoración morfológica ASEBIR. De hecho, fue en la 3ª ed. de los criterios ASEBIR que se publicó que los embriones con un desarrollo óptimo y que presentaban solo una células binucleada en un embrión de 4 células (D+2) o dos células binucleadas en un embrión de 8 células (D+3) pasaron a una categoría C. Fig. 4

Fig.4..- Despenalización de la binucleación

Es interesante observar cómo la introducción de cultivos a día 5 ha permitido que muchos embriones MN se desarrollaran hasta la etapa de blastocisto. Aunque estos blastocistos no se consideran la primera opción para su transferencia, parece que no hay evidencia que sugiera que el hecho de provenir de embriones con MN en las primeras etapas, afecten negativamente las probabilidades de euploidía o resultados positivos en los tratamientos de fertilidad. Esto es un hallazgo alentador, ya que sugiere que, a pesar de las complicaciones iniciales, algunos embriones pueden seguir desarrollándose de manera viable.

Con la entrada de los sistemas de Time-Lapse (STL), ahora podemos obtener imágenes detalladas del desarrollo embrionario, lo que nos permite cuantificar de manera más precisa la cinética celular y los eventos del ciclo celular. Es fascinante que, aunque la MN sea un evento común en la etapa de 2 células, algunos estudios han reportado tasas de nacimiento vivo (LBR) significativas. Además, el hecho de que la tasa de MN sea similar en embriones euploides y no euploides en esa etapa sugiere que la MN podría no ser un indicador definitivo de la viabilidad del embrión. Las valoraciones morfológicos y morfocinéticos, son biomarcadores no invasivos, que ayudan en la selección y / o deselección de embriones para la transferencia y criopreservación. Si, además, se añade el disponer de un método invasivo como el cribado genético preimplantacional para la aneuploidía (PGT-A), se amplían las posibilidades de emplear blastocistos procedentes de embriones MN que den lugar al nacimiento de niños sanos.

¿Cuál es el posible origen de los MN?

Según el reciente trabajo de Coticchio et al., 2024 mediante estas técnicas avanzadas, STL y PGT-A, se ha podido conocer que la MN puede ser causada por al menos tres mecanismos diferentes:

-Alteración importante del huso mitótico.

– Fusión de blastómeros.

– Fallo en la división de blastómeros.

Aproximadamente el 40% de los embriones en etapa de división temprana (dos o cuatro células) pueden verse afectados, lo que sugiere que la MN puede ser un fenómeno reversible. En las transferencias de embriones tempranos monitoreados que presentan MN, se asocia con una morfología embrionaria más pobre, anomalías en la división, retraso en el desarrollo embrionario, bajas tasa de implantación y de recién nacido vivo.

No obstante, considerando que un porcentaje de embriones MN nada despreciable pueden desarrollarse hasta blastocistos y no hay una evidencia consistente de que las probabilidades de euploidía o la capacidad de implantación de los blastocistos con antecedentes de MN estén afectadas, se recomienda el cultivo extendido como una estrategia clave del laboratorio.

Según los autores, en referencia a la BN en la etapa de dos células puede reflejar mecanismos mitóticos únicos del cigoto basados en la segregación de doble huso y ser compatible con la diploidía y el potencial de desarrollo normal.

Por otro lado, se ha asociado el aumento de MN con la edad de la paciente, y ambos parámetros parecen ser predictores significativos de embarazo clínico.

Es de resaltar que:

La MN de embriones humanos sigue siendo un fenómeno no completamente comprendido, pero relevante e intrigante desde el punto de vista del desarrollo embrionario, que requiere más investigación de sus mecanismos generativos e implicaciones clínicas.

Si bien, la evidencia sobre embriones monitoreados y transferidos en las etapas de división indica que la MN se asocia con una reducción de la calidad morfológica del embrión, las tasas de división, porcentaje de implantación y de recién nacidos vivos, el cultivo a día 5, la monitorización por STL y diagnóstico genético PGT-A, permiten disponer de un plus de embriones para transferir.

Victoria

Septiembre, mes del Síndrome de Ovario Poliquístico.

Durante este mes de septiembre se han sucedido actos informativos y difusión en la redes sociales, desde diversos ángulos, sobre el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). Desde victoriainvitro.com también queremos aportar nuestro granito de arena en la difusión y concienciación sobre la importancia de este trastorno.

¿Sabes qué es el SOP?

El SOP es un desorden endocrino-ginecológico y metabólico, que sufren alrededor de un 6-20% de las mujeres en edad reproductiva. Es de una gran heterogeneidad de síntomas, que empiezan a manifestarse desde la pubertad. Para establecer que la paciente sufre realmente de SOP, se emplean, entre otros, los criterios de Rotterdam (2003), de manera que ha de presentar dos o más de estas características:

(1) Ciclos menstruales anormalmente largos o infrecuentes (oligomenorrea o amenorrea)

(2) Evidencia clínica o bioquímica de exceso de andrógenos.

(3) Ovarios poliquísticos en la ecografía transvaginal.

Sintomatología del SOP

De forma muy resumida en el esquema podemos ver los síntomas del SOP, si bien hay que resaltar que son individuales. No en todos los casos se presentan los mismos síntomas.

Esquema de los princiipales síntomas en SOP

La infertilidad es uno de las consecuencias en las mujeres con SOP debido a que el desequilibrio hormonal produce una mayor producción de folículos antrales pequeños junto a un ciclo menstrual irregular.

Otro aspecto a considerar en las pacientes de SOP es que su salud mental se puede ver comprometida debido a los cambios físicos y hormonales que experimentan, aumentando el riesgo de depresión, así como trastornos con la alimentación, entre otros desordenes.

¿Qué causa el SOP?

El SOP es muy complejo, como hemos mencionado anteriormente, es un desorden endocrino-ginecológico y metabólico. Si bien no se conoce totalmente, se sabe que existen una serie de factores que interactúan dando lugar a este síndrome:

Factores hereditarios. Normalmente varias mujeres de la familia presentan SOP
Factores genéticos. Los polimorfismos de nucleótido único (SNP por sus siglas en inglés), son el tipo de variación genética más común entre las personas. SNPs en genes implicados en: la esteridogénesis; las hormonas sintetizadas por el hipotálamo y pituitaria y la función de las células de la teca ovárica.
Factores epigenéticos. Es decir, factores que van a producir modificaciones del ADN, que no cambian la secuencia de ADN, pero pueden afectar la actividad genética. Estas modificaciones se pueden producir desde la vida fetal donde el feto está expuesto al tabaco, obesidad, estrés, hipertensión materna; diabetes durante desarrollo fetal y exceso de andrógenos. Así como, durante la infancia la exposición química ambiental.
Factores ambientales: dieta no saludable, con exceso de azúcares y grasas; no realizar ejercicio físico y sobrepeso (>30IMC). Así como estar expuesta a ambientes químicos (bisfenol-A, disruptores endocrinos, etc.)

Acciones terapéuticas para controlar el SOP

Antes de nada, recalcar que cada caso es individual y requiere diseñar su propio tratamiento más allá del fin reproductivo, ya que el SOP está relacionado con otras enfermedades como hipertensión, resistencia a la insulina, enfermedades cardiacas y síndrome metabólico.

A fin de maximizar los beneficios terapéuticos es necesario un tratamiento integral combinando:

Visitas periódicas de control. Es básico que las mujeres al alcanzar la pubertad comiencen a realizar la visita ginecológica anual. La detección precoz de SOP puede permitir un manejo mejor de este desorden.
Cambios de estilo de vida (dieta sin grasas ni azúcares, actividad física regular, obtener un peso saludable y reducir el estrés) El estudio de la microbiota intestinal y la introducción de probióticos/prebióticos y simbióticos son áreas nuevas de estudio.
Terapia convencional (tratamiento hormonal metformina, suplementos dietéticos como vitamina D, Inositol, flavonoides, etc.)
Terapia alternativa (fitoterapia y acupuntura)

SOP en FIV

Esta condición es la causa más común de anovulación entre las parejas infértiles, se calcula que entre un 9-18% de mujeres en edad reproductiva presentan en algún grado SOP.

Nuevamente, hay que incidir en que las pacientes con SOP requieren adaptación individual de su ciclo de FIV para lograr resultados óptimos. Por lo tanto, además del estudio general de la paciente por infertilidad, donde es importante observar los niveles de la hormona antimulleriana (AMH) y la vitamina D, se recomienda una preparación previa antes de entrar en el ciclo de FIV que consiste en introducir modificaciones saludables en el estilo de vida, normalizar el peso (algunos autores sugieren perder un 5% del peso) y suplementos (myo-inositol/ vit. D / ácido fólico) /medicamentos, a fin de mejorar el rendimiento ovocitario y por tanto aumentar las tasas de gestación. Esta preparación previa puede durar varios meses, por lo cual las prisas para empezar el ciclo hay que descartarlas.

En la planificación del ciclo de FIV es importante usar agonistas de las GnRH (aGnRH) para evitar hiperestimulación ovárica; no realizar la transferencia en fresco sino diferida, de manera que todos los embriones de buen desarrollo obtenido se vitrifiquen y en la preparación de la transferencia diferida (reemplazo hormonal) se realice con Letrozol, según lo más reciente publicado, pero ha de ser validado.

Comentarios finales

Desde la pubertad se debería a instar a las mujeres a realizar visitas ginecológicas anuales. La detección precoz del SOP facilita a su manejo y tratamiento
Cada mujer con SOP ha de ser estudiada de forma individual y requiere diseñar su propio tratamiento más allá del fin reproductivo.
Los cambios en el estilo de vida (dieta especifica, ejercicio moderado y peso saludable) son cruciales en el tratamiento de SOP. Así como determinados suplementos/medicamentos
Las mujeres con SOP requieren adaptación individual previa y planificación de su ciclo de FIV para lograr resultados óptimos.

Espero que te haya sido útil esa información.

Victoria